Diretor Gerente e Parceiro BCG Michael Choy Recentemente, sentou -se com Peter Marks, diretor do Centro de Avaliação e Pesquisa Biológica (CBER) da FDA. Cber é responsável por garantir o Segurança e eficácia dos produtos biológicos , incluindo vacinas; produtos alergênicos; sangue e produtos sanguíneos; e terapias celulares, teciduais e genéticas. Abaixo estão os trechos editados de sua discussão sobre vários tópicos que estão nas mentes dos executivos de terapia celular e genética (CGT) hoje. Terapia genética
Existem algumas áreas interessantes: terapias genéticas baseadas em células e terapias genéticas diretamente administradas. Para terapias baseadas em células, principalmente células T do receptor de antígeno quimérico, realmente vimos progresso na fabricação e desenvolvimento. Eles estão progredindo mais rotineiramente através do processo de desenvolvimento, então agora estamos começando a ver várias aprovações por ano e se ramificando apenas de um alvo hematológico, CD19. No horizonte, existem outros alvos hematológicos, bem como, potencialmente, tumores sólidos-especialmente quando começamos a analisar as células CAR-T alogênicas, o que também pode ser transformador. Estamos começando a esbarrar em algumas toxicidades, mas também estamos vendo progresso em termos de resultados positivos, melhorias nas tecnologias de fabricação e começando a se ramificar nas coisas como vanguarda como administradas diretamente ou na edição de genoma in vivo, que, uma vez que superem as questões de efeitos fora do alvo, podem ser realmente transformadores. Desenvolvimento? As doenças neurodegenerativas, em particular, têm sido um problema real porque, mesmo com a terapia genética, pode levar alguns anos para ver que você está fazendo a diferença. Você pode ter sorte - por exemplo, com SMA [atrofia muscular espinhal] Tipo 1, você pode obter uma resposta relativamente rápida - mas com muitas outras doenças, leva tempo. Desenvolvimento
We’ve also seen a lot of progress with directly administered gene therapies. We’re starting to bump into some toxicities, but we’re also seeing progress in terms of positive results, improvements in manufacturing technologies, and starting to branch out into things as cutting edge as directly administered or in vivo genome editing, which, once we get over the issues of off-target effects, could be really transformative.
INNOVATIONS IN CLINICAL DEVELOPMENT
There’s one for gene therapies with very small populations: can we find accelerated endpoints that we can agree are good enough to get us to an initial approval and allow us then to get the confirmatory endpoints over longer periods of time? Neurodegenerative diseases, in particular, have been a real problem because, even with gene therapy, it can take a few years to see that you’re making a difference. You can get lucky—for example, with SMA [spinal muscular atrophy] Type 1, you can get an answer relatively fast—but with many other diseases, it takes time.
se pudéssemos encontrar maneiras de dizer, ok, veja, você chega a um nível de enzima de x, que corresponde a um modelo animal sendo corrigido para essa deficiência. E você faz isso em pacientes suficientes usando um projeto de estudo do tipo bayesiano que você começa a se sentir confiante de que há uma chance de 90% ou 95% de que você está realmente corrigindo esse nível. Você pode dar uma aprovação acelerada e seguir em frente para começar a coletar os dados clínicos, potencialmente de maneira descentralizada, idealmente eletronicamente ou virtualmente. Começamos a trazer esses dados e depois obter esses dados confirmatórios ao longo do tempo, para que você possa convertê -los em uma aprovação completa.
Se não nos movemos na direção do uso de biomarcadores, terminais intermediários, para chegar lá inicialmente, é difícil ver como podemos lidar com centenas de terapias genéticas para distúrbios raros. Tentar chegar lá com pontos de extremidade clínica difíceis que atendem ao padrão estatutário de evidência substancial de eficácia para o ponto final clínico final para todas essas entidades de doenças será muito desafiador. Chegar lá com base em um substituto para atender ao padrão de aprovação acelerado é mais possível. A durabilidade é toda relativa ao que você está lidando. Também traz à tona a questão do que você realmente está fazendo com algumas dessas terapias. A recente terapia Brouhaha sobre o fator VIII e o fator IX para hemofilia ocorreu porque você tem uma situação diferente da que tem em muitas doenças raras, onde pode haver apenas um tratamento realmente eficaz. Anticorpos monoclonais biespecíficos. Lá, você tem um bar diferente. Isso complica as coisas como pensamos nas terapias genéticas que avançam. Mas, para as doenças muito raras, é menos um problema. Como você vê o equilíbrio entre o que é feito na configuração do ensaio clínico versus observações do mundo real?
I think expectations will evolve. Durability is all relative to what you’re dealing with. It also brings up the issue of what you’re actually doing with some of these therapies. The recent brouhaha over factor VIII and factor IX therapies for hemophilia occurred because you have a different situation than you have in many rare diseases, where there may be only one really effective treatment.
In hemophilia A or B, you have multiple approved alternative treatments—some factor concentrates that are short- or normal-acting, and others that are long-acting, and in the case of factor VIII there are bispecific monoclonal antibodies. There, you have a different bar. That complicates things as we think about gene therapies moving forward. But for the very rare diseases, it’s less of an issue.
O equilíbrio aqui está lidando com o que é o distúrbio subjacente. Para um distúrbio que mata uma criança em cinco a sete anos, os pais aceitarão a durabilidade que o levará de cinco a dez anos, porque eles dirão que, se eu conseguir de cinco a dez anos dessa terapia genética, algo mais acontecerá. Se você tiver uma durabilidade mais curta, isso pode ser um problema. Em outras palavras, o que você pode realmente cobrar por algo que apenas lhe dá, em média, cinco anos de correção quando você pode dar outro medicamento pelos mesmos cinco anos que custará menos? Qual é o benefício incremental de não precisar se infundir uma vez por semana ou uma vez a cada duas semanas? Isso é mais complicado, e acho que ainda não funcionamos tudo isso.
The other issue is that when you start to think about gene therapy for more-common disorders for which there might be an alternative therapy, the analysis is complicated by the economics of what you’re doing, as well. In other words, what can you actually charge for something that only gives you, on average, five years of correction when you can give another drug for that same five years that will cost less? What is the incremental benefit of not needing to infuse yourself once a week or once every two weeks? That’s more complicated, and I don't think we've worked all of it out yet.
Veremos mais trabalho na edição do genoma. O conceito de editores básicos que podem lidar com doenças monogênicas in vivo pode ser um grande divisor de águas. Obviamente, existem muitos problemas de segurança a serem superados. O diretor -gerente e parceiro do BCG, Michael Choy, entrevista Peter Marks, diretor do Centro de Avaliação e Pesquisa Biológica (CBER) da FDA, sobre os principais desafios que se estendiam para as empresas de terapia de células e genes.
Precisamos entender qual é a tolerância, o que precisamos fazer para entender os efeitos fora do alvo e os limites do que pode ser tolerado. Estamos começando a aprender isso com a edição do genoma nas células, mas, finalmente, precisaremos aprender isso diretamente, com a edição do genoma nas pessoas. Algumas partes do mundo se sentiram confortáveis com pelo menos enfiando um dedo do pé na água. Está acontecendo no Reino Unido para tipos muito específicos de modificações genéticas herdáveis. Eu não vou assumir uma posição sobre se devemos ir para lá ou não; Eu só quero observar que está no horizonte. Se não entendermos onde as coisas estão com a tecnologia, estaremos em desvantagem.
The other thing to watch for is whether we will eventually do heritable genome modification to deal with serious hereditary diseases. Some parts of the world have gotten comfortable with at least sticking a toe in the water. It’s going on in the United Kingdom for very specific types of heritable genetic modifications. I’m not going to take a position on whether we should go there or not; I just want to note it’s on the horizon.
Even though it’s not something that we can do right now in the United States, we can’t just put our heads in the sand, because at some point it could become possible. If we don’t understand where things stand with the technology, we’ll be at a disadvantage.
Oportunidades em química, fabricação e controles (CMC)
A pergunta para mim é como podemos nos envolver com o campo. Se pudéssemos aproveitar um determinado vetor e reutilizá -lo, para que não estivéssemos reinventando o processo de fabricação toda vez que uma nova terapia aparecesse, poderíamos estar muito melhor. Em outras palavras, se você tivesse um vetor AAV [vírus adeno-associado] que foi reutilizado repetidamente por diferentes inserções, você pode imaginar que poderia economizar muito tempo porque você não precisaria reinventar o processo de fabricação, o processo de caracterização e até mesmo parte da toxicologia. That would be a significant advance and let us think about a gene therapy paradigm where there are different tracks—a secreted protein track, an intracellular enzyme track, a cell surface track, a structural protein track—where you could start to think about what we need for the vector information, what you would need for the clinical information to get an accelerated approval, and what you would need to get to a full approval for each of those Faixas. Ciência e tecnologia crescem muito rapidamente quando você se baseia nos avanços anteriores. Se você olhar para a história da aviação, foi o que aconteceu. Alguém fez uma asa um pouco melhor, e então alguém fez uma asa um pouco melhor, depois um motor um pouco melhor, depois um motor um pouco melhor do que isso. Não é como se eles reinventassem completamente o motor sempre. Infelizmente, vemos isso às vezes na fabricação. Não é que haja uma falha total na alavancagem de trabalhos anteriores - simplesmente não se baseia nas coisas da maneira que poderia. Parece que há muito tempo e esforço gastos no molho secreto da fabricação, enquanto a verdadeira força cerebral deve se concentrar no que estamos fazendo para abordar a doença, em vez de como vamos fazer. Você vê uma oportunidade para a indústria se unir de maneira diferente, talvez de maneira pré-competitiva, para ajudar a impulsionar isso?
That might help us because, every time someone starts a gene therapy program, there’s a lot of starting from scratch. Science and technology grow really quickly when you build upon previous advances. If you look at the history of aviation, that’s what happened. Someone made a slightly better wing, and then someone made a slightly better wing, then a slightly better engine, then a slightly better engine than that. It’s not like they completely reinvented the engine every time. Unfortunately, we see that sometimes in manufacturing. It’s not that there’s total failure in leveraging prior work—it’s just not building upon things the way it could.
It would be great to see more collaboration, so that the innovation is focused on the gene therapy constructs and not the manufacturing. It looks like there’s a lot of time and effort spent on the secret sauce of manufacturing, whereas the real brainpower should be focused on what we are doing to address the disease rather than how we’re going to make it.
Existem muitos acadêmicos fazendo coisas inovadoras por aí. Algo é mais valioso se a probabilidade de sucesso for maior. Talvez a indústria possa se reunir em torno desse conceito de, se você, como acadêmico, fazer as coisas dessa maneira - se você usar certos vetores, usar certa caracterização e permanecer dentro de certos limites - esse produto será mais valioso para nós. O ativo será inerentemente mais valioso. Em seguida, muitos pesquisadores acadêmicos teriam o incentivo de que precisam usar um certo conjunto de processos. Eu acho que se a indústria se unir e pensasse nisso, poderia realmente ajudar isso a seguir em frente. Podemos ajudar com outras pessoas a convocar workshops para avançar na fabricação. O Congresso nos mostrou que eles estão muito interessados em ajudar a melhorar o ambiente de fabricação das terapias celulares e genéticas. Também podemos emitir orientações que podem fornecer mais previsibilidade em torno do que aconteceria se você seguir essas vias. Podemos ter um número um pouco menor de novas terapias por ano do que o previsto. Algumas das lâminas que encontramos com a segurança podem afetar isso também, embora também possa haver uma mudança no que estamos aprovando. Podemos ver terapias celulares mais geneticamente modificadas e um pouco menos das terapias genéticas diretamente administradas no início desse período após 2025. Então, à medida que nos aproximamos de 2030, acho que começaremos a ver mais e mais diretamente terapias genéticas administradas. Sinto -me bastante otimista, principalmente se pudermos obter alguns dos caminhos regulatórios nos quais estamos trabalhando muito bem. Se pudermos aproveitar uma tecnologia de fabricação, dados pré -clínicos para um vetor, de um produto para outro, que podem permitir que as pessoas saltem.
As FDA, we have the opportunity to be conveners and help with guidance in this area. We can help with others to convene workshops to advance manufacturing. Congress has shown us they are very interested in FDA helping to improve the manufacturing environment for cell and gene therapies. We can also issue guidance that can provide more predictability around what would happen if you follow these pathways.
STREAMLINING AND ACCELERATING REGULATORY REVIEW
There might be some effect of COVID. We may have a slightly smaller number of new therapies per year than anticipated. Some of the speed bumps that we are encountering with safety might affect that as well, although there also may simply be a shift in what we’re approving. We may see more genetically modified cell therapies, and slightly less of the directly administered gene therapies earlier on in that period after 2025. Then, as we approach 2030, I think we’re going to start to see more and more directly administered gene therapies. I feel pretty optimistic, particularly if we can get some of the regulatory pathways that we’re working on really moving nicely. If we can leverage one manufacturing technology, preclinical data for a vector, from one product to another, that may allow people to leapfrog.
Comunicação com a agência em produtos mais cedo e muitas vezes ajuda. Foi isso que ajudou com vacinas, terapias celulares e até plasma convalescente. Sempre que tivemos um diálogo quase em tempo real, fazia uma grande diferença em evitar problemas na fabricação e no desenvolvimento clínico, e realmente ajudou esses produtos a avançar rapidamente. Agora, obviamente, há um desafio em sustentar a equipe precisava fazer isso, mas acho que na área de terapia genética, isso pode fazer a diferença entre realmente avançar rapidamente ou permanecer em um rastreamento. Transferências
A outra peça é que, em particular, para a terapia genética, precisamos pensar mais como estávamos pensando nas vacinas, que é um plano de sucesso e, se o fracasso acontecer, você lida com isso. Precisamos começar a reunir nossos processos de fabricação desde o início. As terapias genéticas não são moléculas pequenas. Há alguma base científica que faz você pensar que há uma maior probabilidade de sucesso que você acabará com algo que funciona. Em pequenas moléculas, você não queria gastar muito dinheiro, porque havia uma chance muito pequena de que esses lotes de desenvolvimento acabassem precisando se transformar em processos de produção. Com terapias genéticas, ele remonta a ter as coisas bem no início. Você vê quaisquer oportunidades que eles não tenham aproveitando? O diretor -gerente e parceiro da BCG, Michael Choy, entrevista Peter Marks, diretor do Centro de Avaliação e Pesquisa Biológica (CBER) da FDA, sobre como as empresas de terapia de células e genes podem se comunicar melhor com o FDA.
Eu acho que as empresas geralmente estão fazendo um bom trabalho. Temos as reuniões de interação, que é como uma reunião pré-presa [aplicação de novos medicamentos para investigação]: as pessoas entram para suas reuniões pré-ilegais e as pessoas entram em contato conosco. Como agência, queremos tentar fazer melhor na pontualidade da comunicação em torno de terapias genéticas em particular, porque com a pandemia, estivemos tão debaixo d'água que estamos atrasados nas reuniões. Tentar colocar tudo isso de volta aos trilhos e, de fato, chegar à frente é realmente crítico. Se pudéssemos chegar às reuniões dentro de 30 dias para perguntas simples, isso permitiria que as pessoas se movessem muito mais rapidamente. Isso colocaria as ações da agência mais alinhadas com o pequeno ecossistema de biotecnologia. Quando leva 90 dias para voltar a alguém, isso é o ritmo da grande farmacêutica. Isso é um quarto de ano de queima de dinheiro, muito tempo para uma pequena empresa esperar por uma resposta sim ou não. Estou simplificando demais, mas você recebe minha deriva aqui. Se pudéssemos chegar a um período mais curto, seria muito apreciado. Na verdade, isso pode ajudar a confiança das pessoas no ecossistema. Obviamente, ainda precisamos conceder uma quantia justa, mas esperamos que, à medida que avançamos no PDUFA VII, isso estará acontecendo. Ser capaz de oferecer esse nível mais alto de serviço, particularmente nesse campo em crescimento, será um benefício real para todos os envolvidos.
For the gene therapy world, my dream is to have Type A-like meeting timelines for most routine interactions. If we could get to meetings within 30 days for simple questions, that would allow people to move a lot more quickly. It would put the agency’s actions more in line with the small biotech ecosystem. When it takes us 90 days to get back to someone, that’s at the pace of large pharma. That’s a quarter of a year of cash burn, an awfully long time for a small company to wait for a yes-or-no answer. I’m oversimplifying it, but you get my drift here. If we could get to a shorter period of time, it would be very much appreciated. It might actually help people’s confidence in the ecosystem.
Right now, we’re looking at what we can do at our Office of Tissues and Advanced Therapies to put together a group of people, where for gene therapies—particularly for small indications—we could be transformative in what we’re doing. Obviously, we’d still need to staff up a fair amount, but we’re hopeful that as we move forward PDUFA VII, that will be happening. Being able to deliver this higher level of service, particularly in this growing field, will hopefully be a real benefit to all concerned.
