O caso de um modelo de assinatura para combater a resistência antimicrobiana

Outra pandemia no horizonte

Outra pandemia-uma que pode resultar em mais mortes e doenças graves que o covid-19. Mas, diferentemente do Covid-19, que pegou o mundo de surpresa, essa pandemia já está à vista. A questão é: tomaremos as medidas necessárias para evitá -la e suas conseqüências mortais enquanto ainda houver tempo? Os culpados são muitos, mas o resultado é o mesmo: as bactérias adquirem pontos fortes que dominam tratamentos antibióticos e os tornam ineficazes a inúteis. Imagine um surto generalizado de pneumonia ou meningite ou até a garganta sem graça, sem maneira eficaz de tratar a doença. Um estudo de 2019 atribui 141.000 mortes em países de alta renda diretamente à AMR bacteriana. Outros estudos projetam que o número cumulativo de mortos por AMR global, que atualmente é de cerca de 1,27 milhão, atingirá 10 milhões em 2050 - a menos que agimos para impedi -lo. Ele também oferece um roteiro para tomar medidas globais coletivas para evitar outra crise mundial em saúde pública. Ao prepará -lo, o BCG trabalhou em estreita colaboração com o Fórum Econômico Mundial, Wellcome e a Novo Nordisk Foundation. Também aproveitamos as idéias de especialistas internacionais e específicos do país que representam os EUA, Reino Unido, Canadá, Japão, França, Alemanha e China. Enquanto essa pandemia nos atingiu despreparados, a AMR é uma onda que está se formando há algum tempo, e seus perigos são fáceis de prever. A AMR já está colocando um ônus social e econômico em expansão nos países de alta e baixa renda. Os países de baixa renda estão com o impacto dos danos, com mais de 80% das mortes globais de AMR ocorrendo nos países em desenvolvimento, e esse continuará sendo o caso. Especialistas projetam que essas mortes excederão 4 milhões cada na Ásia e na África até 2050 (consulte a Figura 1.)

Antimicrobial resistance (AMR)—bacteria’s development of resistance to antibiotics, the miracle drug of the last 100 years—is a growing global threat. The culprits are many, but the result is the same: bacteria acquire strengths that overpower antibiotic treatments and render them ineffective to useless. Imagine a widespread outbreak of pneumonia or meningitis or even strep throat with no effective way to treat the illness. A 2019 study attributes 141,000 deaths in high-income countries directly to bacterial AMR. Other studies project that the cumulative global AMR death toll, which currently stands at about 1.27 million, will reach 10 million by 2050—unless we act to stop it.

This report focuses on the threat of AMR, its root causes, and the failure of the market to support sufficient innovation, which has led us to where we are today. It also offers a roadmap for taking collective global action to avoid another worldwide public health crisis. In preparing it, BCG worked closely with the World Economic Forum, Wellcome, and the Novo Nordisk Foundation. We also leveraged insights from international and country-specific experts representing the US, the UK, Canada, Japan, France, Germany, and China.

An Unsustainable Ecosystem

COVID-19 showed us how quickly disease can envelop the planet in the 21st century. While this pandemic hit us unprepared, AMR is a wave that has been forming for some time, and its dangers are easy to foresee. AMR is already putting an expanding societal and economic burden on both high- and low-income countries. Low-income countries are bearing the brunt of the harm, with more than 80% of global AMR deaths occurring in developing nations, and this will continue to be the case. Experts project that such deaths will exceed 4 million each in Asia and Africa by 2050. (See Exhibit 1.)

But AMR is by no means only an emerging-market issue. At least 2.8 million people develop antibiotic resistant infections each year in the US. And because of easy global travel, extensive trade, and diminishing borders, good local practices are not enough to stop the spread: both diagnosed patients and healthy individuals can transmit multi-drug-resistant bacteria to other countries. Examples of fast-spreading antibiotic-resistant diseases are already appearing. In 2003, antibiotic-resistant strains of Klebsiella, which can cause pneumonia, bloodstream infections, and meningitis, among other serious illnesses, expanded across the US. By 2005, they had spread to Israel, and by 2008, they had appeared worldwide.

AMR is a global problem that requires global leadership, coordination, and solutions. Policies need to be harmonized among countries. As with the current pandemic, until we are all safe, no one is safe. Because of their greater resources, economic powerhouses must lead the way—and it is in the best interests of their populations and their economies to do so.

Two forces are propelling the spread of AMR. One is the weakening of treatments through the evolution of the pathogens, accelerated by human behavior. The other is an absence of pharmacological innovation to respond to such novel evolution. The overall result is an innovation ecosystem that is not staying ahead of the developing danger.

Tratamentos de enfraquecimento

Vários fatores contribuem para o enfraquecimento dos tratamentos antibióticos. Uma é uma má mordomia e práticas de monitoramento, especialmente em países de baixa e média renda (LMICs). (Consulte Anexo 2.)

Almost 50% of antibiotic treatments globally are initiated with the wrong drug and without a proper diagnosis. Barriers to better practices include inadequate resources, lax regulations, and limited mechanisms for auditing the prescription, sale, and consumption of drugs. In addition, proper diagnostic tools are underdeveloped and underutilized worldwide. Even in the US, about 30% of antibiotic prescriptions are unnecessary or otherwise off target.

People introduce antibiotics into the environment in other ways as well, such as by giving antibiotics to healthy animals (to spur growth and prevent disease) or discharging antibiotics into water supplies from manufacturing sites, which further contribute to advancing AMR. The World Health Organization (WHO) and industry have been trying to address both issues for years.

Collectively, these factors undercut the useful lifespan of drugs currently in the market. (See Exhibit 3.) For antibiotics launched from the 1930s through the 1950s, the average time to resistance was about 11 years. But for antibiotics launched from the 1970s through the 2000s, the average time to resistance fell to two to three years.

Absence of Innovation

An unsustainable innovation ecosystem further enables AMR to flourish. Because of the decay of existing antibiotics, we need to replenish our pipeline of antibiotics continuously. But incremental changes in new antibiotics fail to stop the development of resistance, and the pipeline of truly novel drugs in development or coming to market has dried up. A 2016 report on how to effectively address AMR estimated that 15 new antibiotics would be needed over a decade, of which at least four would be novel breakthrough products targeting the bacterial species of greatest preocupação. ¹ 1 J. O'Neill, Presidente, "Abordando infecções resistentes a medicamentos globalmente: relatório e recomendações finais" Revisão sobre resistência antimicrobiana (London, 2016), pp. 1–84. São medicamentos que possuem novos andaimes químicos ou mecanismos de ação diferenciados em comparação com as classes atuais de antibióticos. O número de tratamentos antimicrobianos verdadeiramente aprovados recém -aprovados diminuiu ao longo do tempo, e o desenvolvimento clínico também ficou. (Veja os exibição 4 e 5.) Apenas 16% dos antibióticos (7 de 43) agora no pipeline são classificados como novos. Mercado global que garante as receitas sustentáveis ​​necessárias para financiar pesquisas, comercialização e produção em escala. Essa falta de acesso à inovação tem consequências de longo alcance, mesmo nos mercados mais avançados. Durante os primeiros oito anos após a entrada no mercado, 84% de todas as novas vendas de antibióticos ocorrem nos EUA. Fora dos EUA, a maioria dos novos antibióticos nem sequer chega ao mercado e não está disponível para os consumidores. No total, 18 novos antibióticos foram aprovados nos EUA, na UE, Canadá e Japão desde 2010 - mas em 31 de dezembro de 2020, muitos deles não foram lançados comercialmente nos principais mercados. (Veja o Anexo 6.) Isso ocorre quase inteiramente porque o custo de registro e comercialização em países fora dos EUA excede as receitas esperadas. Novos antibióticos que salvam vidas raramente estão, se é que nunca, estão disponíveis nos LMICs, que têm a carga mais alta de AMR. papel. A escassez de antibióticos importantes é comum em países de alta e baixa renda, porque muitos países dependem fortemente de um pequeno número de produtores. Vários relatórios citaram quase 150 escassez de antibióticos nos EUA entre 2001 e 2013. Nos hospitais europeus, mais de 50% de todas as escassez de drogas em 2014 e em 2019 envolveram antimicrobianos. A escassez e atrasos do produto carregam altos custos humanos e financeiros, como a necessidade de substituir um produto indisponível por um mais caro, estadias mais longas em hospitais ou resultados piores. (Veja o Anexo 7.)

A big reason for the lack of innovation is the absence of a global market that ensures the sustainable revenues necessary to finance research, commercialization, and production at scale. This lack of access to innovation has far-reaching consequences, even in the most advanced markets. During the first eight years following market entry, 84% of all new antibiotic sales occur in the US. Outside the US, most new antibiotics do not even reach the marketplace and are unavailable to consumers. Altogether, 18 new antibiotics have been approved in the US, the EU, Canada, and Japan since 2010—but as of December 31, 2020, many of them have not been commercially launched in major markets. (See Exhibit 6.) This is almost entirely because the cost of registration and commercialization in countries outside the US exceeds expected revenues. New life-saving antibiotics are rarely, if ever, available in LMICs, which have the highest AMR burden.

Fragmented and unreliable antibiotics supply chains—the result of too little investment in production at scale—also play a role. Shortages of important antibiotics are common in both high- and lower-income countries because many countries depend heavily on a small number of producers. Various reports cited nearly 150 antibiotic shortages in the US between 2001 and 2013. In European hospitals, more than 50% of all drug shortages in 2014 and in 2019 involved antimicrobials. The product shortages and delays carry high human and financial costs, such as the need to replace an unavailable product with a more expensive one, longer stays in hospitals, or worse outcomes. (See Exhibit 7.)

A necessidade de um novo modelo

Why is it so challenging to successfully bring novel antibiotics to the market? The core problem is insufficient revenue, which reflects a broken, volume-driven drug reimbursement model for antibiotics. Current demand for innovative resistance-breaking antibiotics in wealthy nations is limited to small numbers of very sick patients. Good stewardship by doctors and other health care practitioners, who prescribe the right antibiotic (supported by diagnostics) only when necessary and appropriate, ensures that they use novel antibiotics only as a last resort. Consequently, the most effective antibiotics get shelved to avoid development of resistance to this last line of defense. And because it emphasizes relatively short treatment courses (weeks, compared with months or years for chronic diseases), good stewardship leads to low production volume for manufacturers. This by itself might not be an issue, but when combined with low prices—caused by an underappreciation of value and comparative pricing expectations set by generics—it results in unsustainable returns. Therefore, the traditionally significant revenue contribution of wealthy nations to cover R&D costs is missing. As a result, developing markets, which have the greatest need for resistance-breaking antibiotics, do not have access to innovative treatments, as their demand alone cannot sustain the required investment.

The effect globally is that pharma companies cannot justify the high costs and risks of new antibiotic development and commercialization. Compared with other therapeutic areas, antibiotics have similar R&D costs and failure rates (approximately 15 preclinical candidates per launched product), but only a fraction of the revenue prospects. (See Exhibit 8.) Major companies leave the market to pursue more profitable options in other therapeutic areas, while smaller companies cannot finance the costs of R&D and commercialization—and many end up in bankruptcy. This is a primary reason why researchers have not discovered any new major class of antibiotics since the 1980s.

Toward a New Market Model

When market forces fail to motivate adequate innovation, other incentives are necessary. Innovation can be pushed, by subsidizing at-risk investment (with government grants, for example) or pulled, by using incentives (such as guaranteed revenue) to reward success. To date, policymakers, the industry, and the philanthropic community have focused on using push incentives to drive R&D activity and AMR innovation. (See “Pushing the Market Toward Innovation.”) These and other efforts have shown limited initial success, with some new drugs coming to market and with lower barriers to entry enriching the early pipeline. But they have not changed the underlying economics and thus market attractiveness and sustainability.

Problemas fundamentais geralmente requerem repensar estruturas e modelos atuais. No caso de antibióticos, para desenvolver uma atração adequada, os formuladores de políticas podem precisar dissociar a recompensa do uso real, desenvolvendo um modelo de mercado que incentiva o desenvolvimento de novos medicamentos comprando quantidades significativas sem expectativa de consumo imediato. Uma situação paralela envolve o desenvolvimento e o estoque de quantidades significativas de uma vacina contra o dia em que um patógeno perigoso começa a se espalhar. Outra é o requisito de que os proprietários do edifício instalem extintores de incêndio, embora todos espere que os dispositivos nunca sejam necessários.

Um novo modelo de incentivo é essencial para apoiar a inovação contínua de antibióticos verdadeiramente novos. Os investidores farmacêuticos demonstraram repetidamente que estão dispostos a aceitar altos riscos de desenvolvimento, se o potencial (embora não seja a garantia) por uma alta recompensa estivesse em queda. Mas o alinhamento dos interesses sociais e da indústria exige o estabelecimento de metas claras e instrumentos confiáveis.

Novas prioridades do ecossistema

AMR policy and progress should focus on truly novel treatments by creating a sustainable innovation ecosystem that leverages existing private-sector R&D and public-private collaborations. Given the required investments and probabilities of success, only the private sector can achieve the necessary volume and variety of innovation. But the private sector’s capabilities will come into play only if a sustainable ecosystem—involving both push and pull incentives—is in place to appropriately reward success. Such an ecosystem must insure society against future resistance breakouts, offer health care systems in need access to novel antibiotics, and provide sustainable returns to manufacturers and investors to incentivize continued innovation.

The starting point must be an aligned vision that addresses the underlying drivers of the AMR pandemic and the need for sustainable innovation, broad access, and appropriate stewardship.

Public and private efforts should focus on a set of agreed-on high-impact target pathogens, using a series of success factors derived from the vision. (See Exhibit 9.)

Seis Fatores de sucesso são cruciais: || 3850

• A more viable ecosystem that aligns the interests of all participants, fostering investment and attracting talent to crucial R&D efforts
• Continuous innovationof novel antibiotics to counter the continuous decay of the existing antibiotic reserve and to stay ahead of AMR
• Portfolio diversitywith global relevance, targeting globally relevant pathogens and product profiles with a range of approaches and mechanisms of action
• Supply surety and availabilityof novel products: sufficient infrastructure, ensuring product availability as needed and regional and local decentralized production
• Appropriate stewardship through reliable diagnostics and surveillance, global antibiotic use guidelines, and active support for diagnostic solutions, including rapid point-of-care Diagnósticos para LMICs
• Acesso global para novos antibióticos, incluindo registro fácil e barato em mercados com necessidades não atendidas, acesso global equitativo e parcerias privadas para o público. Eles alcançaram algum sucesso na redução de custos de P&D e riscos de investimento em estágio inicial e, assim, reduzindo as barreiras à entrada. Mas eles não estimularam a profundidade e a amplitude necessárias da inovação, particularmente no apoio ao oleoduto em estágio tardio e ao mercado de novos medicamentos. As políticas devem promover um ecossistema de inovação viável e atraente, recompensando o desenvolvimento bem -sucedido. Os incentivos puxados certos podem percorrer um longo caminho para aumentar a sustentabilidade e a atratividade do ecossistema, mas exigem um modelo de implementação eficaz para garantir o alinhamento com os objetivos de saúde pública. Garantia de fornecimento, desbastada dos volumes vendidos

Pull as Well as Push

By themselves, push incentives are insufficient. They have achieved some success in reducing R&D costs and early-stage investment risks and thus lowering barriers to entry. But they have not spurred the necessary depth and breadth of innovation, particularly in supporting the late-stage pipeline and bringing novel drugs to market. Policies must foster a viable and attractive innovation ecosystem by rewarding successful development. The right pull incentives can go a long way toward increasing ecosystem sustainability and attractiveness, but they require an effective implementation model to ensure alignment with public health objectives.

We analyzed five implementation models for pull incentives:

• Subscription Model. Fixed annual payments or minimum revenues for a set period in return for sufficient antimicrobial product supply guarantee, delinked from the volumes sold
• Recompensa de entrada do mercado e prêmios monetários. Pagamentos únicos ou baseados em marcos para recompensar os estágios de desenvolvimento concluídos (normalmente em estágio lateral) ou o lançamento do mercado de novos antimicrobianos
• Incentivos de receita em andamento. Antimicrobianos Minimum price guarantees or reimbursement system carve-outs to reflect public health effects and societal value of new antimicrobials
• Extensão de exclusividade. Extensões de patentes concedidas ao inovador antimicrobiano bem -sucedido com aplicabilidade a medicamentos já aprovados (potencialmente negociáveis ​​entre empresas)
• Aprovação acelerada e vouchers de revisão prioritária. Comprechers para avaliação acelerada e aprovação de antibióticos ou outros produtos em desenvolvimento pela mesma empresa (normalmente negociável entre empresas)

Várias versões piloto desses modelos para antibióticos e outras áreas de tratamento foram testados ao longo do tempo, com diferentes graus de sucesso. Avaliamos cada modelo em relação aos seis fatores de sucesso. (Veja o Anexo 10.) Cada modelo parece viável em teoria e cada um vem com vantagens práticas e desvantagens práticas distintas na implementação, o que afetará seu apoio político e viabilidade. As seguintes considerações sustentam nossa recomendação para um modelo preferido que tem a melhor chance de implementação bem -sucedida.

Descaro o volume de vendas e o uso. Este objetivo é fundamental se os incentivos puxados servirem como base para um ecossistema de inovação viável. Todos os modelos, exceto o modelo de incentivo de receita em andamento, prevê a dissociação.

Alinhamento global. Os modelos de assinatura e entrada de mercado exigem alinhamento global nas prioridades, o tamanho do prêmio e o compartilhamento justo. Chegar ao consenso global sobre tais disposições seria uma grande conquista, mas extensões de exclusividade e aprovações aceleradas ainda poderiam ocorrer em um nível nacional (como os EUA) ou regional (como a UE). Esses modelos não requerem alinhamento em um nível de preço apropriado, apenas no tempo de extensão (o que é muito menos controverso), pois o mercado livre determinará o preço. Por exemplo, uma empresa farmacêutica que possuía um medicamento de sucesso de bilheteria poderia comprar a extensão a um preço alto de um jogador menor. Não será necessário mobilização de novos gastos ou redução nos gastos atuais; Somente os gastos existentes seriam estendidos, o que significaria menos interrupção no sistema. mordomia. Apesar das obrigações contratuais, as empresas podem decidir rescindir as vendas ou abandonar as áreas de tratamento (a ponto de declarar falência), o que prejudicaria a sustentabilidade do ecossistema e exigiria que as instituições públicas intervirem.

Post-Market-Entry Support. Models that reward companies with a pooled group of incentives (market entry reward, exclusivity extension, or accelerated approval, for example) when they achieve market entry do not inherently incentivize the post-market-entry support needed to drive access, supply, and stewardship. Despite contractual obligations, companies could decide to terminate sales or abandon treatment areas (to the point of declaring bankruptcy), which would undermine ecosystem sustainability and require public institutions to step in.

Control over Budget and Public Health Impact. Todos os modelos envolvem compensações orçamentárias para os formuladores de políticas. Na maioria dos modelos, o pagador decide a quantidade de reembolso para um novo antibiótico novo. No entanto, direitos transferíveis, como extensões de exclusividade, seriam negociados no mercado livre a partir do controle do pagador. Os custos para pagadores de extensões de patentes e atrasos para entrada genérica podem ser significativamente maiores do que o pagamento dos fabricantes de antibióticos, incentivos adequados em primeiro lugar. Esse sistema decompa o preço pago do valor do antibiótico para a sociedade e pode ter um impacto orçamentário negativo em outras áreas terapêuticas (além de potencialmente limitar o acesso ao tratamento nessas áreas nessas regiões que dependem de genéricos para fornecer amplo acesso). Portanto, embora o instrumento de extensão de exclusividade seja fácil de implementar, ele pode gerar resistência dos formuladores de políticas e pagadores, pois pode ser mais caro para os sistemas de saúde de uma perspectiva abrangente.

Acesso global. Nenhum dos modelos aborda adequadamente a questão do acesso global; Eles lidam apenas com a inovação. Embora a inovação seja um pré -requisito importante para o acesso global, os formuladores de políticas e os planejadores da empresa devem observar o acesso global separadamente e aplicar abordagens dedicadas a ele, fazendo todos os esforços para garantir que os modelos incluídos não evitem ou prejudiquem essas abordagens. (Consulte “Garantir o acesso global”.)

Uma solução imperfeita, mas viável,

Com base nessa avaliação e uma reflexão adicional sobre considerações de implementação, acreditamos que o modelo de assinatura é a opção mais forte. Ele pode ser adaptado para satisfazer quase todos os principais fatores de sucesso, enquanto que ausentes adaptações complexas, os outros modelos ficam aquém das múltiplas dimensões. Mas esse modelo parece ter o melhor perfil para revigorar o ecossistema AMR - e os formuladores de políticas devem considerá -lo seriamente. O modelo de assinatura aborda a maioria dos requisitos para recompensar a inovação de maneira justa e garantir a sustentabilidade pós-lançamento para novos tratamentos. Nesse aspecto crítico, é superior aos outros modelos de financiamento. O modelo de assinatura é aplicável em uma ampla gama de sistemas, dada a vontade pública e política de implementá -lo. Vários países já estão se preparando para ou pilotando o modelo, e suas experiências oferecem lições valiosas, além de destacar a ampla aplicabilidade do modelo. Não obstante sua superioridade, no entanto, a implementação eficaz depende da superação de múltiplas barreiras - o assunto da próxima seção. (Veja o Anexo 11.)

The subscription model is not perfect, and the eventual solution will likely require a mix of different instruments, including both push and pull mechanisms. But this model appears to have the best profile for reinvigorating the AMR ecosystem—and policymakers should seriously consider it. The subscription model addresses most of the requirements for rewarding innovation fairly and ensuring post-launch sustainability for new treatments. In this critical respect, it is superior to the other funding models. The subscription model is applicable in a wide range of systems, given the public and political will to implement it. Several countries are already preparing for or piloting the model, and their experiences offer valuable lessons while also highlighting the model’s broad applicability. Notwithstanding its superiority, however, effective implementation depends on overcoming multiple barriers—the subject of the next section.

Overcoming the Barriers to the Subscription Model

The subscription model can create a viable and sustainable ecosystem for developing new antibiotics, but its success depends on several factors. (See Exhibit 11.)

Um é que os países -chave devem assumir a liderança no estabelecimento de um modelo conjunto de financiamento de inovação e não insiste na participação global. O alinhamento global em um ou mais modelos seria ideal, mas é improvável. O alinhamento entre os principais países de consumo farmacêutico seria mais do que suficiente, uma vez que as nações do G7, a UE mais ampla e a China representam cerca de 80% das vendas globais de farmacêuticos. These partners need to agree on the following cornerstones:

• Appropriate and sustainable financial incentives for manufacturers to innovate, to which the G7 nations, the rest of the EU, and China must each contribute their fair share
• Development of globally relevant target product profiles (TPPs), based on the WHO priority pathogen list, to guide innovation efforts, with global cumulative values ​​assigned to each profile Como base para definir incentivos
• Compromissos firmes dos fabricantes de que eles manterão a disponibilidade de produtos de nível local suficiente e a administração apropriada em troca da renda anual garantida (desvinculada dos volumes vendidos) durante um período definido

Considerações de implementação múltipla devem ser abordadas em ambos os níveis nacionais. Os que estão no nível anterior incluem a mecânica geral do modelo de assinatura e os pré -requisitos para permitir a implementação local. Aqueles neste último envolvem ajustar o modelo para lidar com os técnicos específicos do país e permitir a implementação local. Seja os principais contribuidores para garantir o sucesso? Fabricantes concorrentes para se concentrar nas melhores inovações da categoria sobre as inovações de primeira linha, a fim de criar um ecossistema de inovação auto-sustentável, risco de equilíbrio e recompensa para os fabricantes e garantir o valor ideal para os países financiadores? (Consulte o Anexo 12.)

Supranational Considerations

Countries need to provide practical answers to several key questions before they can move forward with a subscription model solution:

• What per-antibiotic incentive is appropriate to establish a sustainable ecosystem for manufacturers, and which countries should be key contributors to ensure success?
• What is a suitable way to define fair-share contributions per country to allow for transparency and national budget planning?
• What is the best way to define globally relevant priority pathogens and specific TPPs (including values) to facilitate alignment and transparency on innovation priorities?
• What policies will best incentivize competing manufacturers to focus on best-in-class innovations over first-to-market innovations, in order to create a self-sustaining innovation ecosystem, balance risk and reward for manufacturers, and ensure optimal value for financing countries?

We will explore potential responses to each question. (See Exhibit 12.)

Configurando incentivos apropriados. Um sistema de incentivo pode ser construído em uma das duas bases: o custo do desenvolvimento e comercialização de uma nova classe de antibióticos, assumindo retornos razoáveis ​​do investimento ou o valor real que os medicamentos entregam. (Veja o Anexo 13.)

Múltiplos estudos acadêmicos, incluindo dois lançados em 2021, estimaram que o incentivo exigido de US $ 5 a uma abordagem baseado em custos em relação a um alcance de cerca de US $ 1 bilhão. Esses estudos assumem um retorno razoável do investimento (normalmente de 10% a 12%, pois essa é a taxa mínima de obstáculos que uma grande empresa farmacêutica normalmente considera como base para o investimento) que também cobre o custo de investimentos e lucros com falha que são significativamente mais baixos que os dos medicamentos mais vendidos. Os principais fatores de variações são suposições que envolvem custos e probabilidade de sucesso. Para chegar ao extremo mais alto do intervalo, o modelo mais recente de Kevin Outterson, da Universidade de Boston, assume custos mais altos e uma menor probabilidade de sucesso, resultando em uma melhor estimativa de cerca de US $ 3,1 bilhão. ² 2 Kevin Outterson, “ Estimando o tamanho apropriado dos incentivos globais de tração para medicamentos antibacterianos ” Assuntos de Saúde, 40 (11) (novembro de 2021). No entanto, Outterson enfatiza que esse valor deve representar o prêmio total, o que significa que os incentivos de pressão distribuídos devem ser subtraídos dos incentivos de atração concedidos. Nossa própria análise usa dados coletados de outros modelos específicos de antibióticos e refinados com especialistas do setor. Nossa abordagem baseada em custos gera um incentivo mínimo por antibiótico do primeiro no mercado (em sua classe) entre US $ 2 bilhões e US $ 3 bilhões, pagos em cinco a dez anos. (Consulte o Anexo 14.)

Uma abordagem baseada em valor provavelmente apontaria para incentivos ainda mais altos, pois refletiria o benefício social completo dos antibióticos. Multiple factors go into such a calculation, including transmission value (prevention of the spread of disease among a wider population), insurance value (the value of having sufficient treatments available in the event of a resistance outbreak), diversity and novel action value (the value of having a range of approaches to tackle a specific resistance and being able to exploit increased susceptibility of bacteria to other treatments), and enablement value (the value of being able to perform surgeries and other treatments and, Por outro lado, os custos para o sistema de saúde de não ser capaz de executar os tratamentos necessários). Até o momento, os pesquisadores não realizaram cálculos de valor exaustivo, mas o valor real O valor social dos antibióticos é provavelmente significativamente maior do que as estimativas atuais baseadas em custos sugerem. Um grande obstáculo é que a implementação dessa abordagem exigiria o alinhamento global sobre a identidade e a ponderação relativa dos elementos do valor-chave, que poderiam divergir em diferentes economias.

Fair-Share Contribution. Desde que os países do G7, a UE e a China são responsáveis ​​por 80% das vendas farmacêuticas globais, com foco nesses mercados oferece a maior probabilidade de sucesso na implementação de um modelo de assinatura alinhado e de tamanho sustentável. (Consulte Anexo 15.)

A espalhamento da carga de financiamento reduziria o nível de comprometimento exigido em países individuais, enquanto coleta uma soma total global que incentivava a inovação. (Consulte o Anexo 16.)

Critérios múltiplos podem ser relevantes para determinar a contribuição de share de cada país, cada um com seu próprio racional e benefícios. O tamanho da população, por exemplo, é fácil de implementar como critério e reflete o valor de proteção ou seguro de novos antibióticos. A participação nas vendas globais de farmacêuticos, por sua vez, reflete a capacidade de cada país de impulsionar a inovação e o valor que receberia, com base em sua disposição histórica de pagar pelos resultados. E o consumo de antibióticos per capita vincula contribuições à necessidade real e recompensa os países que exercem melhor administração. O PIB é a medida mais comum de tamanho e crescimento de uma economia e é fácil de implementar e atualizar com dados prontos para uso. A renda nacional bruta reflete a riqueza nacional, ajustada pelo poder de compra local; Como o PIB, ele se adapta prontamente à implementação e atualização com novos dados disponíveis anualmente. Os números no Anexo 16 - que apresentamos para estimular a discussão - identificam os níveis de financiamento propostos por país com base nessa lógica e uma suposta necessidade anual de financiamento global de US $ 250 milhões em dez anos. Reconhecemos que essa é uma consideração totalmente baseada em valor, e essa discussão e alinhamento devem sentar-se realisticamente em fóruns políticos multilaterais, como o G7 e o G20.

Prudence suggests that the best criteria to use combine share of global GDP and gross national income on a purchasing power parity (PPP) basis. GDP is the most common measure of an economy's size and growth, and it is easy to implement and update with off-the-shelf data. Gross national income reflects national wealth, adjusted by local purchasing power; like GDP, it readily adapts to implementation and updating with new data available annually. The numbers in Exhibit 16—which we present to stimulate discussion—identify proposed funding levels by country based on this logic and an assumed annual global funding need of $250 million over ten years. We acknowledge that this is an entirely value-based consideration, and this discussion and alignment must realistically sit in multilateral political forums such as the G7 and G20.

Target Pathogens and Solutions. A lista de patógenos prioritários da OMS fornece a base para identificar patógenos -alvo. (Veja o Anexo 17.) O OMS faz apenas pequenas variações entre os países, o que permite um rápido alinhamento. Um Comitê Científico Internacional composto por especialistas em doenças infecciosas, cientistas de países mais altos e representantes de organizações internacionais poderiam complementar esse trabalho altamente valioso, fornecendo orientação sobre o valor dos TPPs globalmente para ajudar países individuais a evitar a classificação e incentivando-os de maneira diferente. Os países poderiam então atribuir e alinhar o valor total do dólar agregado de cada perfil do produto. O comitê poderia atualizar a lista a cada três a cinco anos (as alterações não afetariam os ativos de P&D já em obras de listas anteriores).

Melhor na aula do primeiro para o mercado. Na ausência de design adequado, um modelo de assinatura pode incentivar os fabricantes a ser o primeiro a trazer um novo tratamento ao mercado, em vez de focar seus esforços no desenvolvimento de um medicamento melhor da categoria. Incentivando o melhor desenvolvimento da classe envolve responder a três conjuntos principais de perguntas. Os incentivos podem recompensar um amplo espectro de atividade contra vários TPPs, garantindo que o sistema não cobre países contribuintes duas vezes pelos mesmos custos de P&D e de marketing? Tais melhorias podem obter recompensas de nível inferior. Em casos excepcionais, os produtos que chegam ao mercado simultaneamente (digamos em um ano) podem receber recompensas coletivamente, para garantir a previsibilidade dos inovadores. Esse arranjo pode ser usado para recompensar perfis superiores de produtos e atividades contra vários patógenos. (Veja a Figura 18.)

• How many antibiotics per novel class must be incentivized to create a sustainable ecosystem, and what incentives are appropriate for second-in-class and later products?
• How should superior product profiles be rewarded, and what parameters are the most suitable ones to measure?
• How can incentives reward a broad spectrum of activity against multiple TPPs while ensuring that the system does not charge contributing countries twice for the same R&D and marketing costs?

With respect to the first question, offering rewards for multiple products in the same class should hinge on whether the subsequent products show superior performance or resolve safety or efficacy issues that beset the first-to-market products. Such improvements could earn lower-level rewards. In exceptional cases, products coming to market simultaneously (say within one year) might receive rewards collectively, to ensure predictability for innovators.

The answers to the second and third questions could lie in a balanced scorecard or point-based system governed by predefined parameters and agreed-on values upfront. This arrangement could be used to reward both superior product profiles and activity against multiple pathogens.

Planners should take four elements into account in defining a points-based system to reflect antibiotic values: novel mechanisms of action, level of criticality, candidate expenditure or surplus, and superior product profiles or breadth of activity. (See Exhibit 18.)

O comitê científico internacional descrito acima pode apoiar esse processo e, consistente com quem orientação, várias questões -chave: Antibióticos?

• Which product characteristics should evaluators use to judge the superiority of antibiotics?
• Quais pontos de dados eles devem coletar para avaliação da superioridade?
• Qual é a frequência apropriada de avaliação? O Comitê Científico Internacional determinaria a quantidade de renda garantida para os fabricantes participantes no ano zero, com base no alinhamento e entrada do TPP no mercado (se uma empresa foi a primeira ou a segunda no mercado) a incentivar o desenvolvimento rápido. Os pagamentos anuais ao longo do tempo (digamos, dez anos) dariam aos fabricantes mais flexibilidade para revisar dados de segurança e eficácia e fazer ajustes nos melhores antibióticos da classe. (Veja o Anexo 19.) Primeiro, a renda mínima garantida permaneceria inalterada
• How should data be collected, and what are the associated costs?

Introducing annual adjustments to guaranteed annual income could further incentivize best-in-class development. The international scientific committee would determine the amount of guaranteed income for participating manufacturers in year zero on the basis of TPP alignment and entry to market (whether a company has been first or second to market) to incentivize fast development. Annual payments over time (say, ten years) would give manufacturers more flexibility to review safety and efficacy data and to make adjustments to best-in-class antibiotics.

For example, manufacturers of the first three products per class (defined according to the mechanisms of action or targets) would receive guaranteed incomes for those products, with potential adjustments tied to two scenarios. (See Exhibit 19.) First, the minimum guaranteed income would remain unchanged na ausência de questões de segurança que resultaram na remoção do produto do mercado. (Por exemplo, as empresas podem receber 100% do valor de TPP pelo primeiro mercado, 75% no segundo e 50% no terceiro, em uma classe específica). Segundo, os fabricantes de produtos com melhor eficácia receberiam um prêmio adicional. Tratamento. Alinhamento, qualquer solução para a AMR deve refletir as realidades locais do sistema de saúde. O modelo precisará sustentar o financiamento que transcende governos ou partidos políticos no poder. Também deve ser adaptado aos sistemas e processos locais de assistência médica para garantir acesso e incentivos para a cadeia de suprimentos local. Entrevistamos especialistas em mercado nos EUA, Canadá, Europa e China para identificar barreiras nacionais específicas à implementação - bem como soluções potenciais para esses obstáculos - e para avaliar a viabilidade geral de um modelo de assinatura em cada mercado importante. The international committee can make reasonable but meaningful adjustments to income (such as an increase of 20 to 30 percentage points to close the gap between the later but more efficacious product and the first-to-market product) if clinical data or real-world evidence demonstrates a newer product’s superiority to the first-to-market treatment.

The above-mentioned scientific committee would define the recommendation for such decisions that would need to be implemented through national mechanisms.

National Considerations

Even with strong supranational alignment, any solution to AMR must reflect local health care system realities. The model will need to sustain funding that transcends governments or political parties in power. It should also be tailored to local health care systems and processes to ensure access and incentives for the local supply chain. We interviewed market experts in the US, Canada, Europe, and China to identify specific national barriers to implementation—as well as potential solutions to these hurdles—and to assess the general viability of a subscription model in each major market.

Os problemas que encontramos se enquadram em quatro áreas: disposição de se envolver, modelos nacionais de financiamento e estruturas de avaliação de tecnologia da saúde (HTA), esforços de administração e fundações legais. (Veja o Anexo 20.) Cada um requer ajustes locais ao modelo para ativar a implementação local. Embora algumas barreiras, como as relacionadas aos esforços de administração, afetam todos os modelos de incentivo de tração, a necessidade de incorporar um modelo de assinatura nas políticas locais amplifica outras barreiras.

Willingness to Engage. Spuring Decision Os fabricantes para tomar medidas exigem elevar sua consciência da Pandemia AMR vindoura e transmitir a urgência da ameaça. Por sua vez, isso exige envolver uma série de partes interessadas nos níveis local e internacional por meio de uma campanha que usa mensagens alinhadas globalmente para apresentar os riscos de inação e os benefícios da participação nos países contribuintes. (Veja o Anexo 21.) Esses benefícios incluem acesso acelerado e precoce à inovação, oferta garantida, a oportunidade de servir como modelos globais e regionais e apoio global às economias locais por meio de investimentos em empresas locais. As mensagens devem levar em consideração os contextos locais e regionais e ser direcionados para os fóruns mais apropriados para entrega. As nações G7 são um bom lugar para iniciar.

National Funding Models and HTA Frameworks. Uma questão -chave em nível nacional é a escolha de um modelo de financiamento, que deve evitar interromper os sistemas de financiamento de saúde existentes, transcender mudanças políticas ou governamentais e permitir o tamanho necessário de financiamento. (Consulte Anexo 22.)

Existem três modelos em potencial: 4294

• Financing through established valuation and reimbursement mechanisms, such as HTAs
• Dedicated funds, such as for innovation or for pandemic preparedness, outside already-earmarked health care budgets
• Um pool de recursos supranacionais (na UE, por exemplo)

O primeiro modelo de financiamento envolve o financiamento da inovação de AMR por meio de sistemas existentes para financiar cuidados de saúde, usando processos de HTA de financiamento. No entanto, os sistemas atuais de HTA não capturam totalmente os benefícios mais amplos do sistema de saúde ou os benefícios sociais e macroeconômicos dos tratamentos inovadores. Como relativamente poucos pacientes são tratados com novos antibióticos, há poucos dados sobre os benefícios que esses tratamentos fornecem à saúde individual e ao sistema de saúde mais amplo (o valor econômico da prevenção de doenças, por exemplo). Muitos sistemas HTA avaliam apenas as necessidades atuais esperadas não atendidas, pois avaliar as necessidades de longo prazo pode ser difícil. Os benefícios de produtividade de novos medicamentos são avaliados em alguns países, mas não em outros. Estruturas de modelos novos - como a estrutura de valor apresentada pela Sociedade Internacional de Pesquisa em Farmacoeconomia e Resultados - estão disponíveis que incorporam muitos dos elementos de valor adicionais. (Veja o Anexo 23.) Em vista dos esforços recentes realizados (embora de forma limitada) por organizações como o Instituto Nacional de Excelência em Saúde e Cuidados do Reino Unido, acreditamos que essa abordagem é metodologicamente viável. Opção, fundos dedicados das receitas do governo nacional seriam estabelecidos a partir de orçamentos de inovação ou preparação para emergências, resultando em autoridade suficiente no nível local e exigindo o envolvimento limitado das partes interessadas do sistema. Muitos países já têm experiência com fundos de inovação e uso especial (como preparação para emergências). Como a base legal e os precedentes para esse financiamento são estabelecidos na maioria dos países, a rápida implementação é possível. Uma desvantagem é que esses tipos de fundos possam ser expostos a mudanças nas circunstâncias políticas. Os cuidados de saúde na Europa não estão dentro do alcance direto da UE, mas as isenções seguidas durante o Covid-19 podem servir como plano para um modelo de financiamento regional. Novos antibióticos poderiam ser adquiridos no nível da UE, assim como as vacinas covid-19, com contribuições do país calculadas com base nas fórmulas de alocação da UE existentes. Na Europa, a Autoridade de Preparação de Emergências e Resposta à Saúde Europeia ainda a ser estabelecida poderia ser responsável por definir o valor dos TPPs, coordenar a distribuição e assumir um papel complementar na administração.

Current HTA systems would have to be adjusted to capture all of the health benefits of novel antibiotics, including their transmission, insurance, novel action, and enablement values. Novel model frameworks—such as the value framework put forth by the International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research—are available that incorporate many of the additional value elements. (See Exhibit 23.) In view of recent efforts undertaken (albeit on a limited basis) by organizations such as the UK’s National Institute for Health and Care Excellence, we believe that this approach is methodologically feasible.

Under the second funding model option, dedicated funds from national government revenues would be established from budgets for innovation or emergency preparedness, resulting in sufficient authority at the local level and requiring limited system stakeholder engagement. Many countries already have experience with both innovation and special-purpose (such as emergency preparedness) funds. Since the legal basis and precedents for such funding are established in most countries, rapid implementation is possible. One downside risk is that these types of funds may be exposed to changing political circumstances.

The third funding model option—funding pooled at aggregate levels, such as the European Union—ensures sufficient and fair incentives while reducing complexity. Health care in Europe is not within the direct purview of the EU, but exemptions followed during COVID-19 could serve as blueprint for a regional funding model. Novel antibiotics could be procured at the EU level, as were the COVID-19 vaccines, with country contributions calculated on the basis of existing EU allocation formulas. In Europe, the yet-to-be-established European Health Emergency Preparedness and Response Authority could be made responsible for defining the value of TPPs, coordinating distribution, and taking a complementary role in stewardship.

Das três opções, os fundos dedicados no nível do país são provavelmente mais fáceis de implementar. Um fundo de nível regional é relativamente simplificado, demonstra comprometimento a longo prazo, fornece um processo simples e transparente para os inovadores e envolve pouca interrupção nos sistemas existentes; Mas a implementação requer um alto nível de envolvimento das partes interessadas e mudanças significativas nos sistemas de saúde governados localmente. O financiamento relacionado ao processo HTA produz mudanças duradouras no nível do país individual com compromisso de longo prazo e requer envolvimento público limitado; Mas requer uma revisão significativa do processo HTA em todos os países que usam esse processo, o que pode envolver interrupções nos cuidados de saúde e sistemas financeiros locais. (Apesar desses obstáculos e desafios, vimos esforços para revisar o processo do HTA em outras situações especiais, como em conexão com as vacinas.) Além disso, a probabilidade de baixa coordenação entre países significa que o sistema geral pode não atingir um nível suficiente de um nível de incentivos. Farmácias e distribuidores pagam seus serviços, por exemplo - bem como para evitar incentivos perversos para minar a administração no nível do provedor e do prescritor.

Regardless of the option chosen, local-level pricing mechanisms would have to be applied to ensure integration into the local prescription and supply chain systems—to pay pharmacies and distributors for their services, for example—as well as to avoid perverse incentives to undermine stewardship at the provider and prescriber level.

Esforços de administração. As políticas atuais se concentram nos prestadores de cuidados de saúde - por exemplo, através dos requisitos dos planos de administração em instalações vulneráveis ​​com alto uso de antibióticos (como residências para idosos) ou que vincular o reembolso hospitalar de antibióticos novos ao uso de testes de diagnóstico -, mas os fabricantes podem ser perguntados a mais. Hoje, as atividades do setor se concentram em campanhas de compartilhamento de dados e conscientização que têm como alvo profissionais. Para abordar os regulamentos limitados e os esforços educacionais disponíveis para apoiar boas práticas de administração em muitos países, os fabricantes devem criar um plano de administração - um que também inclua recomendações sobre o uso de animais - para servir como base para revisões anuais de renda garantidas. A maioria das grandes empresas de biofarma já faz isso já voluntário, de acordo com o relatório da Aliança da Indústria de AMR de 2021, embora esses esforços estejam focados principalmente em antibióticos humanos Use. ³ 3 Embora os esforços atuais sejam amplamente voluntários, as obrigações contratuais estão cada vez mais ligadas ao financiamento, por exemplo, via Carb-X e AMRAF.

Os fabricantes podem desempenhar um papel mais profundo na ativação e garantir a administração apropriada em duas outras áreas. Primeiro, na área de ferramentas e abordagens de diagnóstico, os fabricantes devem apoiar o desenvolvimento de uma abordagem diagnóstica aplicável e acessível - ou recomendar uma - para garantir que novos antibióticos sejam prescritos apenas quando necessário (estabelecendo e garantindo uma regra apropriada de último recurso). Os países devem fornecer práticas adequadas de suporte e reembolso de financiamento para permitir que os provedores usem abordagens diagnósticas recomendadas. A coordenação entre fabricantes, profissionais, formuladores de políticas e pagadores será essencial para abordar incompatibilidades entre o valor individual, o valor comercial e o valor social do uso de ferramentas de diagnóstico. Fabricantes, países contribuintes e organizações internacionais devem se comprometer a desenvolver e implementar programas robustos de administração nacional que evidenciam uma vontade política e comprometimento, financiamento de apoio, conscientização da comunidade, desenvolvimento de infraestrutura de diagnóstico e estabelecimento de programas de educação médica adequados para os praticantes de saúde e farmacêuticos. Permita a introdução de um modelo de assinatura. A mudança de estruturas de compras é um pré -requisito politicamente sensível, mas necessário, para a introdução de um modelo de assinatura ou uma alternativa que requer da mesma forma que a dentenção de pagamentos do processo tradicional de compras. O combate à AMR exige não menos esforço. Para começar, os líderes das nações do G7, da UE e da China, juntamente com a indústria farmacêutica, precisam se mudar para as seguintes iniciativas:

Second, additional funding should be dedicated to medical education and monitoring efforts. Manufacturers, contributing countries, and international organizations must commit to developing and implementing robust national stewardship programs that evidence clear political will and commitment, funding support, community awareness raising, diagnostic infrastructure development, and establishment of suitable medical education programs for health care practitioners and pharmacists.

Legal Foundations. In some countries, the existing legal framework for procuring drugs does not permit introduction of a subscription model. Changing procurement frameworks is a politically sensitive, but necessary, prerequisite for introducing a subscription model or an alternative that similarly requires the delinking of payments from the traditional procurement process.

The Way Forward

The past 24 months have shown what the world’s leading economies can achieve when they face an acute global public health crisis. Combating AMR demands no less of an effort. To get started, the leaders of the G7 nations, the EU, and China, along with the pharmaceutical industry, need to move on the following initiatives:

• Formule um entendimento coletivo de que as partes concordam com o princípio de pagar pelo acesso em oposição ao volume (reconhecendo diferenças com mecanismos que estão em vigor hoje). Alinhe -se em uma posição em relação ao tamanho dos incentivos gerais de atração necessários por TPP para criar um ecossistema de inovação sustentável. Propomos que a comunidade internacional se comprometa a aumentar, em média, US $ 250 milhões por ano para cada TPP por dez anos. Propomos a formação de um comitê científico internacional conjunto que usará a lista existente de 12 patógenos prioritários mais tuberculose descrita pela OMS para seu trabalho. Essa estrutura deve estar em vigor até o final de 2022. Não acreditamos que os HTAs nacionais precisem ser uniformes em todas as jurisdições, mas devem compartilhar temas comuns para se alinhar ao objetivo comum. Propomos um modelo de compartilhamento justo que integra o PIB e a renda nacional bruta para dividir os custos entre o G7, outras nações da UE e a China. Os países devem começar a trabalhar em paralelo em esforços multilaterais para identificar mecanismos viáveis ​​em seu país ou região que seguem os mesmos princípios para alcançar coletivamente o tamanho e os mecanismos desejados. Isso significa buscar movimentos de não-regra para criar os fundamentos legais necessários e, por exemplo, adaptar as estruturas nacionais do HTA com os objetivos compartilhados em mente.
• Consider the advantages of a subscription model as the preferred method for this purpose, as it serves to increase product availability while being palatable to all stakeholders compared with other solutions.
• Define and align on a position regarding the size of the overall pull incentives required per TPP to create a sustainable innovation ecosystem. We propose that the international community commit to raising, on average, $250 million a year for each TPP for ten years.
• In collaboration with the WHO, establish a mechanism to prioritize and create a distinct valuation of TPPs. We propose the formation of a joint international scientific committee that will use the existing list of 12 priority pathogens plus tuberculosis outlined by the WHO for its work.
• Assign this committee the task of creating a framework for an enhanced HTA to clarify how to determine the value of a novel antibiotic. This framework should be in place by the end of 2022. We do not believe that the national HTAs need to be uniform across all jurisdictions, but they should share common themes to align on the common objective.
• Achieve multilateral agreement on creating a fair-share methodology to identify the amount of resources that each country must contribute. We propose a fair-share model that integrates GDP and gross national income to split the costs among the G7, other EU nations, and China.
• Acknowledge that the precise mechanisms will differ by country, since implementation and context will also be different. Countries should begin to work in parallel in multilateral efforts to identify feasible mechanisms in their country or region that follow the same principles to collectively achieve the desired size and mechanisms. This means pursuing no-regret moves to create the necessary legal foundations and, for example, adapting national HTA frameworks with the shared goals in mind.
• Urge the G20 nations, in collaboration with other Participes globais de saúde , para determinar como lidar com o acesso e a administração de novos antibióticos para garantir que a eficácia de novos medicamentos seja protegida, além de garantir que aqueles que mais precisam deles tenham acesso a eles. Isso inclui um compromisso com a ação nacional em paralelo com as negociações multilaterais para garantir a implementação acelerada assim que os participantes atingirem um acordo multilateral.
• Set a clear time frame for implementation, and align on the process with contributing countries. This includes a commitment to national action in parallel with multilateral negotiations to ensure accelerated implementation once the participants achieve a multilateral agreement.

AMR está em marcha agora. Não há tempo a desperdiçar. Os formuladores de políticas globais e a comunidade de saúde precisam avançar - e avançar rapidamente - como um. Até Boluarte