o Indústria biofarmacêutica está passando por uma revolução em oncologia e outras doenças complexas, graças a uma onda de inovação e novas modalidades de drogas. Plataformas tradicionais de drogas, como terapias de moléculas pequenas e anticorpos monoclonais, agora são estabelecidos no Indústria de saúde ; Novas modalidades que surgiram nos últimos 20 anos incluem terapias genéticas e celulares, medicamentos para RNA e biológicos complexos. Muitos deles alcançaram avanços científicos e estão se aproximando da aprovação para uso clínico. Outros já estão no mercado e competem com medicamentos tradicionais em termos de recursos de P&D e vendas comerciais. Até o momento, as vendas anuais de novas modalidades (excluindo mRNA) atingiram aproximadamente US $ 20 bilhões, aumentando o valor de mercado geral para as empresas de biofarma em mais de US $ 300 bilhões. desvantagem. No entanto, essas novas modalidades potencialmente de alta recompensa também são de alto risco. Alguns têm altas taxas de falha clínica e outros apresentam tremendos desafios de comercialização. Por exemplo, as terapias genéticas e celulares são extremamente caras; Zolgensma, um produto de terapia genética para atrofia muscular espinhal, custa aproximadamente US $ 2,5 milhões por dose nos EUA. Para determinar como eles podem competir melhor, as empresas devem entender o nível de maturidade das modalidades já no mercado, juntamente com os muitos fatores que influenciam as decisões sobre quais modalidades e doenças segmentam.
As emerging technologies advance through development pipelines and bring new treatments for diseases, they create unprecedented opportunities for the biopharmaceutical firms that actively pursue them, and they put latecomers at a disadvantage. Yet these new, potentially high-reward modalities are also high risk. Some have high clinical failure rates, and others pose tremendous commercialization challenges. For example, gene and cell therapies are extremely expensive; Zolgensma, a gene therapy product for spinal muscular atrophy, costs approximately $2.5 million per dose in the US.
For biopharmaceutical and biotech companies, investors, and other participants in the ecosystem, novel modalities require deliberate thinking about R&D risks and rewards, new operations and manufacturing models, and commercialization, pricing, and reimbursement. To determine how they can best compete, companies must understand the maturity level of the modalities already in the market, along with the many factors that influence decisions about which modalities and diseases to target.
Um ponto de inflexão na indústria
Após décadas de desenvolvimento, novas modalidades estão atingindo um ponto de inflexão. Somente em 2021, aproximadamente 100.000 artigos de periódicos foram publicados nessas novas terapias. Cerca de 4.000 ensaios clínicos de novas modalidades (92% no estágio inicial) estão em andamento. E aproximadamente 1.500 novas empresas foram formadas nos últimos 20 anos para desenvolver novas modalidades e tecnologias de tratamento, das quais aproximadamente 150 foram públicas. Os EUA e a Europa ainda são os principais centros de atividade de P&D, embora a China esteja avançando rapidamente. Em termos de investimento, novas modalidades atraíram US $ 250 bilhões em capital do mercado público e outros US $ 100 bilhões em investimentos no mercado privado. Nos últimos 20 anos, mais de 17 novas modalidades foram desenvolvidas abrangendo as três categorias. (Consulte Anexo 1.)
We group new drug modalities into three categories according to their maturity, as reflected in their technological advancement, clinical application, and commercial readiness. Over the past 20 years, more than 17 new modalities have been developed spanning all three categories. (See Exhibit 1.)
Madure. Eles foram clinicamente comprovados e estão em ampla uso, especialmente medicamentos de moléculas pequenas, que estão em mais de 30.000 produtos. Em sua próxima fase de crescimento, essas modalidades se expandirão em áreas adicionais de doenças, incorporam mecanismos de ação mais difíceis e melhoram a conveniência (por exemplo, através de novas tecnologias de entrega que permitem uma administração mais fácil ou dosagem menos frequente). Tecnologias avançadas como a inteligência artificial podem potencialmente acelerar os avanços nessas áreas. Eles incluem These modalities—including small-molecule drugs, recombinant proteins, and monoclonal antibodies—make up the foundation of many existing treatments. They have been clinically proven and are in wide use, especially small-molecule drugs, which are in more than 30,000 products. In their next phase of growth, these modalities will expand into additional disease areas, incorporate more difficult mechanisms of action, and improve convenience (for example, through new delivery technologies that allow for easier administration or less frequent dosing). Advanced technologies such as artificial intelligence could potentially accelerate breakthroughs in these areas.
Advancing. These modalities arose in the past 20 to 30 years, and many have passed the initial proof of concept, are through late-stage clinical trials, and are being launched commercially. They include RNAi Therapeutics (que gerou US $ 2,7 bilhões em vendas em 2019), conjugados e derivados de anticorpos-drogas, como conjugados de anticorpo-radio (US $ 2 bilhões), anticorpos e derivados biespecíficos (US $ 1,7 bilhão), terapias de células T CAR (US $ 743 milhões) e e e US $ 743 milhões) e e US $ 1,7 bilhão), terapias de células T (US $ 743 milhões) e e US $ 743 milhões) e e US $ 1,7 bilhão), e US $ 743 milhões) e Terapias genéticas (US $ 500 milhões, principalmente terapias in vivo baseadas em AAV). No entanto, cada um deles enfrenta grandes desafios antes que possam gerar vendas significativas.
emergente. Apenas alguns passaram por estudos fundamentais ou aprovações regulatórias. Eles incluem vírus oncolíticos, terapêutica e vacinas à base de mRNA, células-tronco, edição de genes in vivo (através, por exemplo, CRISPR/CAS, ZEN, TALENS ou outras meganucleases), tratamentos com microbioma, Protacs e vários outros. Essas modalidades estão no estágio de prova de conceito e geralmente são focadas em uma gama estreita de indicações, como tumores sanguíneos ou tumores sólidos em estágio avançado. Embora essas modalidades envolvam o nível mais alto de risco de P&D, eles também podem atender às necessidades médicas não atendidas, direcionando novos mecanismos de doenças e superando os desafios enfrentados por muitas das modalidades nas duas primeiras categorias. Assim, eles poderiam trazer mudanças revolucionárias aos padrões atuais de atendimento. Doenças These are modalities still in the proof-of-concept stage (in preclinical or early clinical trials to demonstrate their initial efficacy and safety). Only a few have gone through pivotal studies or regulatory approvals. They include oncolytic viruses, mRNA-based therapeutics and vaccines, stem cells, in vivo gene editing (through, for example, CRISPR/Cas, ZEN, TALENs, or other meganucleases), microbiome treatments, PROTACs, and several others. These modalities are at the proof-of-concept stage and are typically focused on a narrow range of indications such as blood tumors or late-stage solid tumors. Although these modalities entail the highest level of R&D risk, they could also address unmet medical needs by targeting novel disease mechanisms and overcoming challenges faced by many of the modalities in the first two categories. Thus, they could bring revolutionary changes to current standards of care.
An Opportunity for Biopharma Firms to Differentiate
The new modalities have the potential to create value for biopharmaceutical firms in four ways.
Expanding Beyond Oncology and Rare Diseases
As aplicações iniciais de prova de conceito estão focadas em oncologia e doenças genéticas raras, onde as necessidades médicas não atendidas são extremamente altas. Muitas dessas doenças foram anteriormente consideradas incuráveis ou intratáveis. Cerca de três quartos das aproximadamente 180 doenças direcionadas pelos 700 ensaios de terapia genética agora em andamento são doenças ou cânceres raros, dos quais a maioria não possui tratamento. Uma dessas doenças é a deficiência de AADC, um distúrbio genético ultramare, no qual as terapias do gene AAV-HAADC estão mostrando sinais clínicos promissores. Essas doenças têm populações minúsculas de pacientes; portanto, embora novas modalidades possam fornecer curas, o mercado provavelmente não apoiaria vários concorrentes.
Outros oleodutos estão buscando além da oncologia e doenças raras para condições que podem ser tratadas através de mecanismos de ação semelhantes-expandindo, por exemplo, da imuno-oncologia a distúrbios imunológicos, ou de distúrbios neurológicos raros, como deficiência de AADC a doenças neurológicas mais comuns, como a doença de Parkinson. A longo prazo, a maioria dessas modalidades será usada para tratar uma variedade mais ampla de doenças, incluindo doenças metabólicas, neurológicas, infecciosas e respiratórias. (Ver Anexo 2.) Isso é evidenciado pelo crescente número de oleodutos pré-clínicos e em estágio inicial direcionados a outras indicações além do câncer e doenças raras. Eles podem afetar permanentemente o genoma humano através da edição de genes, ou podem combinar múltiplos efeitos terapêuticos em um único tratamento. Por exemplo, a terapia do vírus oncolítico é capaz de matar simultaneamente células tumorais, bloquear a angiogênese e ativar a imunidade inata ou adaptativa contra os tumores. Os ensaios de aproximadamente 600 conjugados de anticorpo -drama (ADC) em andamento incluem cerca de 75 mecanismos de ação, dos quais aproximadamente 30 condições de endereço que atualmente não têm tratamento. Por exemplo, o antígeno CD19 é um alvo comum de múltiplas modalidades, como ADCs, células T CAR, anticorpos monoclonais e novos anticorpos. No entanto, algumas novas modalidades mostram uma melhora acentuada na eficácia do tratamento. Por exemplo, uma única injeção de roctaviana, uma terapia genética entregue AAV, direcionada à hemofilia A, pode fornecer tratamento por quatro a seis anos, em comparação com três dias para tratamentos anteriores. Incrisiran (um tratamento com RNAi direcionado ao gene PCSK9) é administrado a cada seis meses no tratamento de doenças cardiovasculares, em comparação com as injeções mensais de anticorpos monoclonais estabelecidos. moléculas e anticorpos tradicionais. Por exemplo, tanto os vírus oncolíticos quanto as vacinas contra o câncer de mRNA personalizadas ativam células imunológicas endógenas para limpar células cancerígenas; Combiná-los com a imunoterapia programada por morte celular (PD-1)-pode resultar em maior eficácia. Tais sinergias poderiam permitir que empresas de biofarma com terapias comercializadas maduras alavancem novas modalidades para obter melhores efeitos clínicos-e melhores resultados dos pacientes. Inscreva -se
Treating Diseases Through New Mechanisms of Action
Novel modalities can bring new treatments through novel mechanisms of action. They can permanently affect the human genome through gene editing, or they can combine multiple therapeutic effects into a single treatment. For example, oncolytic virus therapy is able to simultaneously kill tumor cells, block angiogenesis, and activate innate or adaptive immunity against tumors.
Novel modalities can also expand into areas resistant to traditional treatments. The approximately 600 antibody–drug conjugate (ADC) trials underway include about 75 mechanisms of action, of which approximately 30 address conditions that currently have no treatment.
Providing Superior Therapeutic Effect or Convenience
Even when a new modality doesn’t produce its effect through a new mechanism of action, it can still be an improvement over current treatments by making them more convenient or effective. For example, the CD19 antigen is a common target of multiple modalities, such as ADCs, CAR T cells, monoclonal antibodies, and novel antibodies. Yet some new modalities show a marked improvement in treatment efficacy.
In other cases, novel modalities add value through a more sustained or even a permanent therapeutic effect. For example, a single injection of Roctavian, an AAV-delivered gene therapy targeting hemophilia A, can provide treatment for four to six years, compared with three days for previous treatments. Inclisiran (an RNAi treatment targeting the PCSK9 gene) is administered every six months in the treatment of cardiovascular disease, compared with monthly injections of established monoclonal antibodies.
Complementing Traditional Modalities
In some cases, new modalities will not replace but complement and significantly boost the therapeutic effect of established treatments, such as small molecules and traditional antibodies. For example, both oncolytic viruses and personalized mRNA cancer vaccines activate endogenous immune cells to clear cancer cells; combining them with programmed cell death protein-1 (PD-1)-targeted immunotherapy could result in greater efficacy. Such synergies could allow biopharma companies with mature marketed therapies to leverage novel modalities to achieve better clinical effects—and better patient outcomes.
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Uma estratégia para apostar em novas modalidades
Essas novas plataformas de biotecnologia criarão enormes oportunidades para um subconjunto da indústria - e colocará retardatários em desvantagem. Players em exercício que desejam competir em novas modalidades têm uma ampla gama de opções - potencialmente em parceria ou adquirir concorrentes menores ou desenvolver recursos internos. Compreender como buscar essas oportunidades requer análise cuidadosa de tecnologias, indicações e metas. Cada um tem seus próprios problemas tecnológicos. Por exemplo, mais de 20 ensaios clínicos para terapias genéticos foram interrompidos pelo FDA nos últimos três anos, devido a preocupações de segurança. A maioria das modalidades emergentes está no estágio de prova de conceito, o que implica um risco significativamente maior para P&D. Muitos ainda estão aguardando melhorias tecnológicas para desbloquear totalmente seu potencial, e quanto tempo eles levarão para se desenvolver é imprevisível. Após muitos anos de desenvolvimento, as terapias de genes e RNA ainda carecem de um sistema de entrega eficiente, seguro e específico para órgãos.
Understand the Challenges
Companies need to understand the full scope of challenges that the new modalities present. Each has its own technological issues. For example, more than 20 clinical trials for gene therapies have been halted by the FDA over the past three years owing to safety concerns. Most emerging modalities are at the proof-of-concept stage, which entails significantly higher risk for R&D. Many are still waiting for technological improvements to fully unlock their potential, and how long those will take to develop is unpredictable. After many years in development, gene and RNA therapies still lack an efficient, safe, and organ-specific delivery system.
Companies need to understand the full scope of challenges that the new modalities present.
também existem demandas operacionais e de fabricação diferentes das das plataformas tradicionais. As terapias genéticas e os vírus oncolíticos ainda enfrentam desafios na eficiência e consistência da produção em larga escala. Da mesma forma, a terapia autóloga das células T e as vacinas personalizadas sobre o câncer de mRNA exigem novos fluxos de trabalho de fabricação. Além disso, os modelos comerciais, de preços e reembolso precisarão ser desenvolvidos para acomodar os altos custos de produção e personalização de novas modalidades como terapias genéticas e celulares.
Balance Risco e recompensa
As empresas precisam equilibrar os riscos e as possíveis recompensas de investir em novas modalidades, começando com a escolha das tecnologias. Não há resposta única, mas é essencial pensar na troca entre tecnologias que alvo de uma série de doenças e aquelas que oferecem benefícios clínicos superiores para menos doenças. As empresas também devem avaliar a maturidade de modalidades específicas, juntamente com barreiras de desenvolvimento e áreas onde podem agregar valor às opções de tratamento existentes. Por exemplo, embora uma tecnologia possa oferecer uma cura - substituindo complamente as terapias atuais - outro outro pode complementar os tratamentos existentes e trazer apenas benefícios marginais.
As empresas também precisam determinar quais doenças e indicações segmentar As doenças diretas de “frutas baixas” podem ser uma primeira prova de conceito, enquanto as doenças de “ponto de acesso” podem implicar menos riscos, uma vez que o alvo é claro e os ensaios clínicos são relativamente diretos para o design. Mas menos risco significa mais concorrência. Por outro lado, as indicações de "luar" envolvem menos concorrentes, mas também riscos mais altos. Enquanto isso, algumas modalidades oferecem sinergias em potencial com plataformas e canais de vendas existentes, o que poderia criar oportunidades para desenvolver outros alvos ou terapias combinadas.
Companies also need to determine which diseases and indications to target.
Parcerias - alianças ou fusões e aquisições - são outra opção. A maioria das 25 principais empresas de biofarma tem algum nível de investimento em novas modalidades. Alguns os estão desenvolvendo através de seu pipeline interno de P&D, mas a maioria está visando segmentos específicos através de acordos de fusões e aquisições e licenciamento. Como resultado, uma rede de parcerias se formou entre pequenas empresas de biotecnologia e jogadores maiores e estabelecidos. No entanto, muitas empresas menores com modalidades promissoras no desenvolvimento ainda são independentes e estão disponíveis para parceria com empresas de biopharma em exercício. Dependendo da maturidade de sua tecnologia de fabricação e da complexidade da cadeia de suprimentos relevante, as empresas precisarão gerenciar a troca entre a construção de recursos internos de fabricação e a terceirização. Também pode haver oportunidades para jogadores especializados assumirem um novo papel no ecossistema como fabricantes de novas modalidades. que pode levar anos para se desenvolver. No entanto, uma vez que uma empresa desenvolveu esses recursos para uma modalidade, ela pode aplicá -los a outras modalidades relacionadas. Por esse motivo, uma abordagem de plataforma pode ajudar as empresas a segmentar várias modalidades e gerar sinergias entre elas. Existem quatro plataformas de desenvolvimento, cada uma com seus próprios requisitos específicos. (Consulte o Anexo 3.)
Finally, companies should consider downstream manufacturing and operations. Depending on the maturity of their manufacturing technology and the complexity of the relevant supply chain, companies will need to manage the tradeoff between building internal manufacturing capabilities and outsourcing. There may also be opportunities for specialized players to take on a new role in the ecosystem as manufacturers of novel modalities.
A Platform Approach
Success with new modalities requires not only specific R&D domain knowledge but also experience in regulatory, manufacturing, supply chain management, and commercialization issues, which can take years to develop. Yet once a company has developed those capabilities for one modality, it can apply them to other, related modalities. For that reason, a platform approach can help companies target multiple modalities and generate synergies across them. There are four such development platforms, each with its own specific requirements. (See Exhibit 3.)
Plataforma de proteína/anticorpo. Os recursos necessários para desenvolver os anticorpos monoclonais, anticorpos biespecíficos, proteínas de fusão e outros biológicos complexos que são o foco dessa plataforma podem suportar outras novas modalidades, como vírus oncolíticos e células T CAR. Esta plataforma requer recursos robustos de geração, triagem e engenharia de anticorpos. As empresas que constroem uma plataforma de proteínas/anticorpos podem criar uma vantagem competitiva gerando anticorpos rapidamente, abordando alvos biológicos desafiadores, desenvolvendo formatos proprietários, gerando melhores efeitos terapêuticos, fabricação com maior rendimento e redução da imunogenicidade.
Small-Molecule, Radio, and RNA Platform. A segunda plataforma principal implica um foco em terapias de molécula pequena, rádio e RNA. O sucesso depende da adoção da IA para modernizar o processo de descoberta para pequenas moléculas, bem como para a síntese, engenharia e modificação/modificação do mRNA. As empresas também podem precisar de seqüenciamento robusto de próxima geração para terapias personalizadas para o câncer, como vacinas contra mRNA.
Virus and Delivery Platform. Esta plataforma requer recursos críticos no apoio ao gene, vírus oncolítico e terapias celulares, bem como um profundo entendimento da engenharia genética viral, produção e imunogenicidade (para terapias in vivo). As empresas que se concentram em uma plataforma de vírus e entrega também precisam desenvolver novos sistemas de entrega não virais-por exemplo, nanopartículas lipídicas e capacidades de partículas semelhantes a virais-para competir em terapia genética, mRNA e edição de genes.
Plataforma de engenharia celular. A química, a fabricação e os controles são críticos, com empresas sofrendo várias falhas recentemente devido a problemas nessas áreas. Um ou mais deles podem se tornar o próximo sucesso de bilheteria que transforma a paisagem terapêutica para uma área de doença. Eles estão em diferentes estágios de maturidade, no entanto, com diferentes níveis de risco de P&D, diferentes graus de prontidão para atender às necessidades não atendidas e ao tempo diferente para o potencial uso comercial. É fundamental que as empresas aterrissem em uma estratégia adaptada ao seu portfólio e força específicos, equilibrando as recompensas e riscos e alocando recursos para maximizar o valor potencial. Sven Fraterman This platform focuses on cell culture and engineering for multiple cell types, including stem cells and terminally differentiated cells. Chemistry, manufacturing, and controls are critical, with companies experiencing multiple failures recently because of problems in these areas.
New modalities are generating new ideas about how drugs could function in the future. One or more of them could become the next blockbuster that transforms the therapeutic landscape for a disease area. They are at different stages of maturity, however, with different levels of R&D risk, different degrees of readiness to address unmet needs, and different timelines to potential commercial use. It’s critical for companies to land on a strategy tailored to their specific portfolio and strength, balancing the rewards and risks and allocating resources to maximize the potential value.
