The role of combination therapies in medicine continues to grow. For the treatment of HIV/AIDS, cancer, and hepatitis C, pharmaceutical companies are increasingly seeking approval for combination treatments—in many cases, entering crowded markets. That’s one reason why setting prices for these combinations is exceedingly complex. Pricing decisions require an analysis of multiple known factors, including time left under patent protection and potential market size, as well as an assessment of a host of unknown events, including the outcomes of pending clinical trials for products in the combination and for competing products, and the future pricing strategies of competitors.
Pricing combination treatments is a new challenge that requires a systematic approach to evaluating the numerous interconnected issues that come into play. The key is to understand how each development or pricing decision impacts current and future prospects for the therapies—and to set prices on the basis of that comprehensive view. In most cases, the goal will be to develop a strategy that keeps the company’s pricing options open, allowing for adjustment as events unfold.
Uma estratégia de preços eficaz é essencial para garantir o reembolso e maximizar o potencial das terapias, particularmente em mercados desenvolvidos como a Europa e os EUA, onde é cada vez mais difícil obter acesso ao mercado. E o risco de gerenciar mal todas as compensações envolvidas na configuração de preços é significativo. De acordo com nossas estimativas, os preços abaixo do ideal podem parear até 20 % das vendas projetadas de um novo medicamento durante seu ciclo de vida. Os regimes de quimioterapia da oncologia geralmente envolvem vários medicamentos. Enquanto isso, os tratamentos para HIV/AIDS exigem tratamentos de medicamentos combinados que culminam mais recentemente no Stribild da Gilead Science, um regime de tablet único fixo envolvendo uma combinação "Quad" de elvitegravir, cobicistat, tenofovir e emtricitabina. Outras doenças, incluindo hepatite C e diabetes, também usam tratamentos medicamentosos combinados.
The Increasing Prevalence of Combination Therapies
Of course, combination therapies are not new. Oncology’s chemotherapy regimens have often involved multiple drugs. Meanwhile, HIV/AIDS treatments have long required combination drug treatments culminating most recently in Gilead Science’s Stribild, a fixed-dose single-tablet regimen involving a “quad” combination of elvitegravir, cobicistat, tenofovir, and emtricitabine. Other diseases, including hepatitis C and diabetes, also use combination drug treatments.
Essas combinações só se tornarão mais comuns nos próximos anos. Dirigindo esse é o crescente entendimento de vias complexas de doenças. Os avanços na biologia celular e na genômica aumentaram as possibilidades de desenvolvimento das chamadas terapias direcionadas, medicamentos que inibem a função de moléculas específicas na cascata biológica de eventos que levam à doença. Ao mesmo tempo, ficou cada vez mais claro que muitas doenças são causadas por vários fatores, tornando necessário interferir no processo da doença em mais de um ponto, implantando várias terapias direcionadas. O melanoma metastático, um tipo avançado de câncer de pele, reivindica mais de 50.000 vidas por ano. Há pouco mais de três anos, não havia uma única terapia direcionada no mercado. Hoje, existem menos de dez terapias direcionadas em várias combinações, as terapias que provavelmente alterarão substancialmente as perspectivas prognósticas dos pacientes. A situação é particularmente aguda na Europa, onde a austeridade orientada pelo governo está colocando uma pressão cada vez maior sobre os pagadores para melhorar sua alocação de financiamento escasso. E mesmo nos EUA, há uma disposição crescente de tomar medidas contra os preços considerados injustificadamente altos. Nesse caso, há um preço distinto para a combinação. Essa combinação é tratada como um único produto e não há necessidade de atribuir uma parte do preço explicitamente aos dois ou mais medicamentos que compõem a combinação. O resultado: os preços desses medicamentos individuais não são afetados. Isso permite mais flexibilidade nos preços dos componentes individuais que compõem a terapia combinada e qualquer terapia combinada futura que envolva esses componentes. Tais combinações de uma pilha normalmente fornecem não apenas um impulso em eficácia em relação a um único medicamento, mas também contribuem para o aumento da conformidade do paciente. Isso pode ocorrer porque pelo menos um dos componentes é biológico, a dose precisa ser personalizada com base em fatores como peso ou no cronograma para levar os vários componentes que precisam variar. Aqui, a tarefa de estabelecer uma estrutura de preços se torna exponencialmente mais complexa. De particular importância é se a empresa controla um ou ambos os componentes da combinação. Se controla as duas peças, uma pergunta é: a empresa diminui o preço de uma delas? Se a empresa controla apenas uma peça, concorda em diminuir o preço da peça que controla? Nesse caso, existe o risco de que o preço possa "se espalhar" do medicamento com preço inferior na combinação para outras indicações ou configurações de tratamento de não combinação?
The work now under way in combating metastatic melanoma illustrates the new wave of targeted combination drugs. Metastatic melanoma, an advanced type of skin cancer, claims more than 50,000 lives per year. Just over three years ago, there was not a single targeted therapy on the market. Today, there are no fewer than ten targeted therapies being considered in various combinations, therapies likely to substantially change patients’ prognostic outlook.
As the potential for innovative combination therapies grows, however, the reimbursement challenges continue to intensify. The situation is particularly acute in Europe, where government-driven austerity is placing ever-increasing pressure on payers to improve their allocation of scarce funding. And even within the U.S., there is a growing willingness to take action against prices deemed unjustifiably high.
The One-Pill Solution
The pricing equation is significantly simpler when the various therapies can be combined in a single dose or pill. In this instance, there is a distinct price for the combination. That combination is treated as a single product, and there is no need to attribute a portion of the price explicitly to the two or more medicines that make up the combination. The upshot: the prices of those individual drugs are not affected. This allows more flexibility in pricing both the individual components that make up the combination therapy and any future combination therapies involving those components.
This approach is well suited to small-molecule drugs that can be combined in fixed doses in a single pill. Such one-pill combinations typically provide not only a boost in effectiveness over a single drug but also contribute to increased patient compliance.
When One Pill Is Not an Option
For most combination therapies, however, developing a single fixed-dose pill is not easy. This may be because at least one of the components is a biologic, the dose needs to be customized on the basis of factors such as weight, or the schedule for taking the various components needs to be varied. Here, the task of establishing a pricing structure becomes exponentially more complex.
The approach is dictated by the company’s starting point and whether both agents in the combination are new, whether one of the elements has a well-established existing market, and how long both components will remain patent protected. Of particular importance is whether the company controls one or both components of the combination. If it controls both pieces, a question is, does the company lower the price of one of them? If the company controls only one piece, does it agree to lower the price on the piece it controls? In that case, is there a risk that the pricing might “spread” from the lower-price drug in the combination to other indications or non-combination treatment settings?
Regardless of those specifics, however, there are three steps to mapping out the right pricing strategy:
- Evaluate the outlook for clinical trials of the combination’s components and of competing products.
- Weigh the impact the combination has on the necessary length of the treatment compared with the duration of treatment required for competing therapies.
- Understand the options for structuring reimbursement, including the possible use of rebates or cost caps.
Evaluate the clinical-trial landscape. A crucial aspect of pricing strategy is what the potential is for the various components of the combination therapy—and for competing products. Assessing this means factoring in possible clinical-trial outcomes and new indications for all these products and then evaluating the impact various pricing decisions would have on both the individual products that make up the combination and the combination therapy itself.
When there are many difficult-to-predict outcomes, pricing should be set to preserve the highest option value down the road. This was the objective in work we conducted recently for a global pharmaceutical company that faced tough pricing decisions on multiple products and a number of combination therapies for which those products were being evaluated. The central pricing-strategy question posed was, should we maximize the price of one or the other components in a combination that is being launched imminently?
Para controlar todas as possibilidades, realizamos uma análise abrangente baseada em cenário. Levando em consideração todos os possíveis resultados do teste em várias indicações para os medicamentos e combinações individuais, identificamos um cenário impressionante ou mais possíveis. Discutimos algumas permutações que eram altamente improváveis e se concentramos naquelas que tinham a maior probabilidade de se tornar realidades. No final, focamos em cerca de 20 cenários em potencial. Para cada possibilidade, a modelagem quantitativa foi usada para avaliar como diferentes estratégias de preços seriam, destacando as condições que tornariam uma estratégia de preços superior a outra, bem como os riscos associados a cada um. O resultado foi um plano claro, detalhado e altamente adaptável. Um fator central nos preços é se os pacientes devem levar a combinação por menos tempo, o mesmo período ou um período mais longo que o medicamento "âncora" - o medicamento original que havia sido usado anteriormente. Por exemplo, em oncologia, uma terapia combinada mais eficaz normalmente estende a sobrevivência e, portanto, leva a um período de tratamento mais longo. Por outro lado, um período de tratamento reduzido parece provável, por exemplo, tratamentos combinados de hepatite C. Com essas terapias, o tempo de tratamento para obter uma resposta virológica sustentada - o estado em que o vírus é indetectável no sangue por seis meses ou mais - pode diminuir de 48, para 24 ou até mesmo, em última análise, 12 semanas. (Veja a exposição abaixo.) Cada vez mais, os pagadores estão avaliando o valor e o custo dos tratamentos em termos do período total necessário para o tratamento - o "episódio de atendimento". Se o episódio de cuidado for mais curto com uma combinação do que com o único medicamento para a âncora, o fabricante do segundo, o medicamento aditivo está em uma posição forte em termos de preços: a economia de custos gerada pelo uso reduzido do medicamento âncora pode pagar essencialmente por alguns dos custos e, em certos casos, o custo total do segundo medicamento. Em algumas instâncias, o custo total do tratamento pode realmente ser menor para a combinação, graças a esse período reduzido de tratamento. Isso ocorre porque o custo total do tratamento combinado é inevitavelmente maior que o custo do tratamento apenas com o medicamento âncora - se o preço do medicamento âncora permanecer inalterado. É provável que isso crie resistência dos pagadores que desejam controlar os custos diante de orçamentos restritos.
The process allowed the identification of potentially critical developments and the optimal pricing strategy that would be required should those events materialize. The result was a clear, detailed, and highly adaptable plan.
Weigh the impact the combination has on length of treatment. A central factor in pricing is whether patients should take the combination for less time, the same period, or a longer period than the “anchor” drug—the original drug that had previously been used alone. For example, in oncology, a more effective combination therapy typically extends survival and therefore leads to a longer treatment period. In contrast, a shortened treatment period appears likely in, for example, hepatitis C combination treatments. With these therapies, the treatment time to achieve a sustained virological response—the state in which the virus is undetectable in the blood for six months or more—may decrease from 48, to 24, or even, ultimately, 12 weeks.
Those differences in the length of treatment have major implications for pricing. (See the exhibit below.) Increasingly, payers are evaluating value and cost of treatments in terms of the total period required for treatment—the “episode of care.” If the episode of care is shorter with a combination than with the single anchor drug, the maker of the second, additive drug is in a strong position in terms of pricing: the cost savings generated by reduced use of the anchor drug can essentially pay for some of the cost and, in certain cases, the full cost of the second drug. In some instances, the total cost of treatment may actually be lower for the combination, thanks to that reduced treatment period.
If the treatment period is extended, however, the pricing challenge is greater. That’s because the total cost of the combination treatment is inevitably higher than the cost of treating with the anchor drug alone—if the price of the anchor drug remains unchanged. This is likely to create resistance from payers who want to control costs in the face of constrained budgets.
Além disso, há a questão da distribuição de vendas do uso estendido desse agente âncora. Se uma única empresa controla a âncora e o segundo medicamento na combinação, poderá determinar como precificar cada componente para maximizar as vendas totais para a empresa em todos os usos para esses produtos. Mas se outra empresa controlar o medicamento âncora, a empresa que fornece o segundo produto aditivo na combinação terá como objetivo negociar um acordo que permita capturar algumas das receitas geradas pelo uso adicional da âncora.
Complicando essa aritmética é o fato de que é comum que os pagadores em diferentes países tenham maneiras díspares de medir custos, avaliações que são então consideradas em suas negociações de preços com empresas farmacêuticas. Em alguns países, como a Polônia, as comparações são feitas com base no volume - Persam frascos ou por miligrama de drogas. Em outros, como a França e a Alemanha, o custo de um medicamento é considerado em intervalos fixos - meses ou anualmente - levando em conta as diferenças de dosagem entre os pacientes. Finalmente, algumas autoridades, como as do Canadá e da Austrália, consideram o custo total do tratamento para um paciente, uma abordagem que fatores nas diferenças na duração do tratamento. Essas diferenças podem levar a diferentes preços negociados nos mercados. E, à medida que mais países usam preços de referência internacional - a prática de basear os preços dos medicamentos no que eles vendem em outras nações -, será fundamental entender como um preço definido em uma jurisdição pode se derramar em outros mercados. Em muitos casos, se uma empresa controla os dois componentes de uma combinação, a abordagem de preços mais simples é descontar o preço do medicamento com as perspectivas de vendas mais fracas. Mas isso pode introduzir outras dores de cabeça. Além disso, essa abordagem pode ser menor do que o ideal em situações nas quais mecanismos formais ou informais de referência de preços internacionais podem causar esses descontos para se espalhar para vários mercados.
The result: the increased cost of a new combination therapy compared with the existing alternative therapies varies depending on the measurement approach the payer takes. These differences can lead to different negotiated prices across markets. And as more countries use international reference pricing—the practice of basing drug prices on what they sell for in other nations—it will become critical to understand how a price set in one jurisdiction might spill into other markets.
Understand how reimbursement should be structured. In many cases, if a company controls both components of a combination, the simplest pricing approach is to discount the price of the drug with the weaker sales outlook. But that can introduce other headaches.
For one thing, it reduces future pricing flexibility because in just about every country market, the discount for that drug will always be applied—even if a valuable new use for that product is eventually discovered. In addition, that approach may be less than ideal in situations in which either formal or informal international price-referencing mechanisms could cause those discounts to spread into multiple markets.
Existem projetos de reembolso que evitam esses problemas. As empresas podem manter os preços individuais do produto e estabelecer descontos ou limites - capacitados para qualquer paciente tratado ou limites para uma população inteira - em custos da combinação. Tais acordos fornecerão aos pagadores proteção contra gastos fora de controle na combinação.
Mas a execução de tais acordos pode ser problemática. Por um lado, os papéis que pagadores e fornecedores desempenham em relação ao seu impacto na prescrição de decisões e gerenciamento dos custos de medicamentos - e o grau em que as operações desses dois grupos são integradas - variam muito entre os mercados. O resultado, em muitos casos, é que acordos separados precisam ser negociados com diferentes grupos em diferentes regiões. Além da complexidade, está o fato de o tratamento medicamentoso envolver vários jogadores - físicos, farmácias e pagadores. Portanto, os dados necessários para calcular o que é devido a acordos de desconto ou limite de custo, como o número de pacientes que tomam um determinado medicamento para uma determinada condição, podem não estar facilmente acessíveis aos pagadores. O objetivo é desenvolver a infraestrutura para capturar as informações de uso sobre todos os medicamentos - solteiros ou combinação - que permitiria o pagamento de preços diferenciados. O estabelecimento desse tipo de sistema, no entanto, exigirá uma mudança de etapa nos recursos analíticos de preços e reembolso. As empresas farmacêuticas precisarão adotar uma abordagem mais sofisticada de suas estratégias de preços e reembolso, capaz de levar em consideração o impacto de um número significativo de variáveis, incluindo grandes incógnitas. As apostas - e o custo de “errar” - estão aumentando.
Consequently, information related to pharmaceutical use is rarely collected centrally. So the data needed to calculate what is owed under rebate or cost cap arrangements, such as the number of patients taking a certain drug for a certain condition, may not be readily accessible to the payers.
For payers, which are migrating toward value-based health care, it is critical to address this information gap. The goal is to develop the infrastructure to capture the usage information on all drugs—single or combination—that would enable payment of differentiated prices. Establishing that type of system, however, will require a step change in pricing and reimbursement analytic capabilities.
In our view, the emergence of targeted combination therapies is an inevitable trend that will fundamentally change the paradigm for drug commercialization. Pharmaceutical companies will need to take a more sophisticated approach to their pricing and reimbursement strategies, one that is capable of factoring in the impact of a significant number of variables including major unknowns. The stakes—and the cost of “getting it wrong”—are rising.
