Qual a melhor forma de implementar testes de coronavírus nos EUA

Este é o segundo em A Série de artigos Sobre o papel do teste no combate ao surto CoVID-19. Ele examina a capacidade atual dos EUA de diagnosticar a doença e o que a rápida ampliação de sua capacidade de teste significa para o sistema de saúde, autoridades públicas de saúde e negócios. Mais de 200 testes de vários tipos estão agora disponíveis globalmente, em vários fabricantes e mais estão a caminho. Empresas de diagnóstico e laboratórios moleculares estão trabalhando 24 horas por dia para implantar testes precisos, oportunos e em escala para hospitais que tratam pacientes com Covid-19. Embora desafios reais-incluindo pedidos de alto nível em laboratórios de referência e escassez de kits e reagentes de coleta de amostras-permanecem, o progresso que os fabricantes e laboratórios fizeram na semana passada para dimensionar a capacidade de teste CoVID-19 é encorajadora. 

The ability to test for COVID-19 is ramping up fast in the US. More than 200 tests of multiple types are now available globally, from a range of manufacturers, and more are on the way. Diagnostic companies and molecular labs are working around the clock to deploy accurate, timely, at-scale testing to hospitals treating COVID-19 patients. Although real challenges—including high-profile backlogs at reference labs and shortages of sample collection kits and reagents—remain, the progress that manufacturers and labs have made in the past week in scaling up COVID-19 testing capacity is encouraging. 

Com a proliferação vem a complexidade, no entanto, e entender como cada novo teste funciona, o que pode ou não fazer, e quando e em que circunstâncias deve ser usada é fundamental para evitar confusão e aplicação incorreta. As opções que governos, sistemas de saúde, empresas e outras fazem na implantação de diagnósticos específicos podem moldar e informar o tratamento e a alocação de recursos vitais, mas limitados. Expansão no número e tipos de testes de diagnóstico disponíveis nos EUA e globalmente, incluindo a chegada de alguns testes notáveis ​​rápidos e rápidos do ponto de atendimento (POC), que criaram muita emoção. Vamos começar com um resumo dos tipos atuais de teste disponíveis. Como escrevemos em nosso primeiro artigo,

Here’s our assessment of the current state of testing for the disease in the US and the opportunities and pitfalls that lie ahead.

Tests Proliferate Rapidly

The last week of March witnessed an unprecedented expansion in the number and types of diagnostic tests available in the US and globally, including the arrival of some notable rapid near-patient and point-of-care (POC) tests, which have created much excitement. Let’s start with a summary of the current types of test available. As we wrote in our first article, Nenhum teste de diagnóstico único é perfeito para todos os usos. As compensações são necessárias em quatro dimensões -chave: velocidade, precisão, tipo de amostra e custo e preço.

Testes de Laboratório Individual (LDTS). Eles são difíceis de aumentar e os tempos de resposta variam drasticamente (os laboratórios hospitalares no local geralmente fornecem reviravolta no mesmo dia; a reviravolta dos laboratórios nacionais pode variar de dois a cinco dias, dependendo da logística). e outros, e implantados em hospitais e laboratórios de referência, são as plataformas mais precisas. Eles aproveitam a base global instalada de instrumentos para detectar o genoma viral nos pacientes e são mais fáceis de escalar do que os LDTs ​​(as plataformas IVD podem processar aproximadamente 500 a 1.000 amostras por dia). Como eles tendem a ser centralizados em laboratórios maiores e operam com sua própria logística e fluxos de trabalho em lotes, no entanto, geralmente têm tempos de retorno de amostra para resposta de dois dias ou mais. Plataformas IVD de alto rendimento, mas produzem resultados muito mais rapidamente-normalmente dentro de 45 minutos após o recebimento de uma amostra. Por outro lado, a taxa de transferência da amostra é muito menor, em cerca de 15 a 25 amostras por dia por unidade. À luz de sua precisão e portabilidade relativa, eles são ideais para aplicações de triagem e diagnóstico sensíveis ao tempo em configurações clínicas ou baseadas em campo. Esses testes normalmente têm um nível mais baixo de precisão do que as plataformas de alto rendimento e quase paciente, por isso são mais adequadas em ambientes onde as consequências de falsos negativos ou falsos positivos são menos significativos ou onde uma abordagem ortogonal pode confirmar rapidamente seus resultados. O teste COVID-19, que recebeu aprovação da FDA EUA, ou para o recentemente lançado o teste de sorologia Henry Schein Covid-19, pode detectar a resposta imune biológica (IgG/IgM) no vírus CoVid-19 aos 7 a 14 dias após a infecção. As evidências clínicas iniciais sugerem que os pacientes com esses anticorpos mostram algum grau de imunidade ao vírus. O FDA mudou recentemente sua orientação para permitir o lançamento de testes de sorologia sem aprovações, desde que não sejam usadas como o único diagnóstico. Como resultado, vários testes desenvolvidos nos EUA e globalmente serão lançados em breve. A precisão nesta categoria varia amplamente. Os testes de sorologia considerados mais precisos desempenharão um papel importante na avaliação da imunidade em pessoas com infecções anteriores. Isso ajudará o trabalho da força de trabalho dos EUA a trabalhar quando puder com segurança e ajudará os pesquisadores a entender o escopo do surto retroativamente. Os testes de sorologia também podem ter aplicações na triagem e confirmação quando terapias e vacinas estiverem disponíveis. Plataformas automatizadas para testes de sorologia, como o ensaio recentemente anunciado em desenvolvimento da plataforma de acesso de Beckman Coulter, serão necessários para ampliar testes de sorologia para uso amplo. Primarily developed and deployed at large academic medical centers and reference laboratories, LDTs continue to provide much-needed local testing capacity to detect the viral genome in patients. They are difficult to scale up, and response times vary dramatically (onsite hospital labs typically provide same-day turnaround; national reference labs’ turnaround may range from two to five days, depending on logistics).

In-Vitro Diagnostic (IVD) Molecular Tests. These high-throughput tests, developed by the CDC, Roche, Hologic, ThermoFisher, and others, and deployed in hospitals and reference labs, are the most accurate platforms. They leverage the global installed base of instruments to detect the viral genome in patients, and they are easier to scale than LDTs (IVD platforms can process approximately 500 to 1,000 samples per day). Because they tend to be centralized in larger laboratories and operate with their own logistics and batching workflows, however, they commonly have sample-to-answer turnaround times of two days or more.

Molecular Rapid Near-Patient IVD Tests. These automated near-patient molecular IVD tests, such as Cepheid GeneXpresst, provide detection capabilities similar to those of high-throughput IVD platforms, but they produce results much faster—typically within 45 minutes of receiving a sample. On the other hand, sample throughput is much lower, at about 15 to 25 samples per day per unit. In light of their accuracy and relative portability, they are ideal for time-sensitive screening and diagnosis applications in clinical or field-based settings.

Point-of-Care 5- to 15-Minute Molecular Tests. Lightweight platforms, such as the Abbott ID Now, can detect the viral genome in mobile settings where sample-to-answer speed matters. These tests typically have a lower level of accuracy than high-throughput and near-patient platforms do, so they are most suitable in settings where the consequences of false negatives or false positives are less significant, or where an orthogonal approach can quickly confirm their results.

Serology (Blood) 5- to 10-Minute Tests. Tests similar to the Cellex-developed COVID-19 test, which has received FDA EUA approval, or to the recently launched Henry Schein COVID-19 serology test can detect biological immune response (IgG/IgM) to the COVID-19 virus at 7 to 14 days after infection. Early clinical evidence suggests that patients who have these antibodies show some degree of immunity to the virus. The FDA recently changed its guidance to allow the launch of serology tests without approvals, so long as they are not used as the sole diagnostic. As a result, several tests developed in the US and globally will launch soon. Accuracy in this category varies widely. The serology tests deemed most accurate will play an important role in gauging immunity in people with prior infections. This will help the US workforce resume work when it safely can and will help researchers understand the scope of the outbreak retroactively. Serology tests may also have applications in screening and confirmation when therapies and vaccines become available. Automated platforms for serology testing, such as the recently announced assay in development for the Beckman Coulter Access platform, will be necessary to scale up serology testing for broad use.

Testando trocas

Dado o número e a gama de testes que estão recebendo rápida folga regulatória globalmente (ou lançamento sem aprovações necessárias), a tarefa de corresponder o tipo apropriado de teste a um uso específico se torna um desafio significativo. Para fins de diagnóstico e triagem-onde a precisão, o tempo de resposta rápida e a taxa de transferência são considerações importantes-os testes mais apropriados são testes moleculares de IVD, pois são executados na base de instrumentos instalados em laboratórios moleculares dos hospitais e provavelmente oferecem o melhor equilíbrio de taxa de transferência, velocidade e precisão em um ambiente de atendimento agudo. No futuro, os testes que incluem diagnóstico para o Covid-19, juntamente com os testes de 20 ou mais infecções respiratórias, provavelmente serão lançadas. Os testes rápidos e quase pacientes oferecem resultados rápidos (45 minutos a 2 horas da amostra a responder) e fluxo de trabalho simplificado; Suas desvantagens são de maior custo e menor taxa de transferência. Os testes rápidos de ponto de atendimento são ainda mais rápidos-além de serem mais portáteis e mais baratos-, mas são menos sensíveis e podem oferecer mais falsos negativos. Mesmo assim, eles podem ser a melhor opção em ambientes de cuidados primários, urgentes e clínicas de campo ou varejo. A desvantagem aqui é que os tempos de resposta podem variar de um a cinco dias, dependendo do atraso de testes que aguardam processamento, e os pacientes devem se auto-garantir até que os resultados voltem. Dependendo do caso de uso específico, fatores críticos incluem velocidade, escalabilidade, sensibilidade e especificidade. Hoje, os testes sorológicos ainda têm três limitações -chave. Primeiro, a extensão e a duração da imunidade que os anticorpos fornecem aos pacientes ainda são desconhecidos. Segundo, o FDA está permitindo que testes sorológicos sejam lançados com uma supervisão regulatória limitada. Terceiro, os níveis de desempenho e a precisão dos testes individuais não foram bem estabelecidos - e, reforçando essa incerteza, a Administração Nacional de Produtos Médicos da China diminuiu recentemente a exportação de testes de sorologia.

For population health monitoring, the most appropriate tests will likely be IVD molecular tests and immunoassays because this level of testing requires highly scalable platforms as well as high sensitivity and specificity. The drawback here is that turnaround times can range from one to five days, depending on the backlog of tests awaiting processing, and patients must self-quarantine until the results come back.

Immunity diagnosis, which will become important once the initial wave of infections has passed, can use serological tests. Depending on the specific use case, critical factors include speed, scalability, sensitivity, and specificity. Today, serological tests still have three key limitations. First, the extent and duration of immunity that antibodies provide to patients are as yet unknown. Second, the FDA is allowing serological tests to launch with limited regulatory oversight. Third, the performance levels and accuracy of individual tests have not been well established—and reinforcing this uncertainty, China’s National Medical Products Administration has recently slowed the export of serology tests.

Apesar dos muitos testes disponíveis globalmente, ampliando a capacidade de teste para os níveis necessários em locais que são afetados pelos desequilíbrios mais críticos da demanda por suprimentos continua sendo um grande desafio. No curto prazo, a capacidade de teste de IVD é limitada à base instalada de plataformas de instrumentos em hospitais e laboratórios. Um novo instrumento molecular leva cerca de 30 dias para fabricar e enviar, e deve ser instalado por técnicos treinados, que normalmente precisam viajar para o local de instalação. Estimamos que a base atual instalada da capacidade de diagnóstico de IVD molecular nos EUA é de cerca de 500.000 a 600.000 testes por dia. O número de testes realmente realizado foi provavelmente em torno de 130.000 a 160.000 por dia no início de abril.

Vários fatores continuam limitando a escala, incluindo desequilíbrios na disponibilidade de coleta de amostras de ponta a ponta, processamento de amostras e kits de teste. Os fabricantes de diagnóstico estão trabalhando incansavelmente para escalar rapidamente, mas mesmo os testes aprovados precoces são restringidos pelos requisitos práticos para ativar os laboratórios no campo. Muitos fabricantes de kit de teste de OEM IVD podem dimensionar e fornecer kits e cartuchos de testes químicos, mas não controlam a cadeia de suprimentos de ponta a ponta (e em alguns casos eles competem diretamente por insumos) para os kits de swab, mídia de transporte, reagentes de preparação de amostras e outros componentes críticos no fluxo de trabalho da amostra para a resposta. Com o rápido aumento na disponibilidade de tantos testes diferentes, os administradores do hospital e os funcionários do governo precisam considerar várias variáveis ​​na determinação de suas necessidades de teste de diagnóstico. Três são particularmente importantes:

No test is perfect. With the rapid increase in availability of so many different tests, hospital administrators and government officials need to consider several variables in determining their diagnostic testing needs. Three are particularly important:

• O objetivo específico do teste. Por exemplo, é o objetivo de detectar a presença do vírus para orientar a triagem e a terapia, ou é identificar a presença de anticorpos que podem conferir pelo menos alguma imunidade pós-infecção? A possibilidade de que o paciente, se infectado, possa espalhar o vírus em público pelos próximos três dias. A sensibilidade é a extensão em que o teste não ignora os verdadeiros positivos (o que significa menos falsos negativos). Confiar em testes com uma taxa falsa negativa significativa pode resultar no permitir que as operadoras de derramamento de vírus exponham mais pessoas na comunidade a Covid-19. A especificidade é até que ponto o teste real determina com precisão os negativos (o que significa menos falsos positivos). A identificação errônea de pacientes sintomáticos com falsos positivos pode levar a serem direcionados a sistemas de tratamento já sobrecarregados, expondo pacientes vulneráveis ​​ao vírus, em vez de tratá-los em ambientes mais seguros para suas condições não-Covid. Cada estado, localidade e sistema de saúde tem seu próprio conjunto de circunstâncias e necessidades, que podem variar de leve a grave. A incerteza é um fator complicador. O diagnóstico rápido e eficaz é necessário em todos os lugares, mas, dada a escala nacional da crise, as autoridades locais e os executivos do sistema de saúde devem considerar suas necessidades e prioridades individuais com cuidado.
• Sample-to-Answer Speed. The time required to collect and test samples and to interpret and communicate results can mean the difference between immediate diagnosis of a patient in the emergency room and the possibility that the patient, if infected, may spread the virus in public for the next three days.
• Accuracy. The sensitivity and specificity of a specific diagnostic test can play a major role in determining when and where to deploy it. Sensitivity is the extent to which the test does not overlook true positives (meaning fewer false negatives). Relying on tests with a significant false negative rate can result in allowing virus-shedding carriers to expose more people in the community to COVID-19. Specificity is the extent to which the actual test accurately determines negatives (meaning fewer false positives). Erroneous identification of symptomatic patients with false positives could lead to their being directed to already overwhelmed treatment systems, exposing vulnerable patients to the virus rather than treating them in safer settings for their underlying non-COVID conditions.

Setting Priorities

COVID-19 is far from uniform in its spread and impact. Each state, locality, and health system has its own set of circumstances and needs, which can range from mild to severe. Uncertainty is a complicating factor. Speedy and effective diagnosis is necessary everywhere, but given the national scale of the crisis, local officials and health system executives should consider their individual needs and priorities carefully.

Para cidades, estados e sistemas de saúde que estão lidando ou se aproximando do volume de crise, a prioridade é permitir testes de diagnóstico precisos e oportunos em hospitais de cuidados agudos e instalações de emergência onde pacientes sintomáticos estão presentes. As seguintes ações são urgentes:

• Ativar e escalar os laboratórios moleculares dos sistemas de saúde (se disponível) para testes CoVID-19; Use todas as plataformas de teste molecular de IVD moleculares na instalação, enfatizando testes de diagnóstico molecular rápido e quase paciente para orientar a triagem e isolar e começar a tratar os pacientes infectados por Covid-19 rapidamente. Capacidade de teste com sites de parceiros locais próximos ou laboratórios de referência para obter capacidade de laboratório molecular adicional. A combinação de auto-amostragem e um diagnóstico rápido e preciso pode reduzir o consumo de recursos-incluindo o tempo do pessoal e os requisitos de equipamentos de proteção-em hospitais, mas o FDA ainda não aprovou os kits de testes que permitem que os consumidores coletem suas próprias amostras em casa. Reagentes de preparação de amostras, poços de plástico e outros componentes essenciais no fluxo de trabalho da amostra para respostas. Coordenar o fornecimento entre os sistemas locais para compartilhar recursos nas áreas de captação. Gire as mudanças de A/B para evitar a infecção em toda a equipe. Para se preparar para as ondas necessárias em capacidade, desenvolva planos de backup para aumentar os técnicos de teste com pessoal de escolas de medicina locais e ex -alunos ou aposentados que têm experiência em operar equipamentos técnicos. Os anticorpos ganharam imunidade do vírus. Ter esse teste em vigor será fundamental para a limpeza de profissionais de saúde infectados e socorristas para retornar ao trabalho.
• Make an inventory of the fastest and most accurate platforms, such as near-patient platforms, and local on-premises platforms.
• Establish alternative backup testing capacity with nearby local partner sites or reference labs for additional molecular lab capacity.
• In keeping with FDA guidelines, leverage in-hospital self-sampling collection with oversight from qualified medical professionals. The combination of self-sampling and rapid, accurate diagnosis could reduce the consumption of resources—including personnel time and protective equipment requirements—at hospitals, but the FDA has yet to approve any tests kits that permit consumers to collect their own samples at home.
• Begin active procurement and stocking to scale of test kits and of required, mission-critical consumables, including sample collection kits and swabs, transport media, sample preparation reagents, plastic wells, and other essential components in the sample-to-answer workflow. Coordinate the supply across local systems to share resources in catchment areas.
• Establish rotation plans to protect lab technicians from infection. Rotate A/B shifts to prevent infection in the entire team. To prepare for necessary surges in capacity, develop backup plans to augment testing technicians with personnel from local medical schools and alumni or retirees who have experience operating technical equipment.
• Establish reliable diagnostic procedures for hospital discharge, leveraging both molecular testing and diagnostic imaging.
• Look to scale reasonably accurate serology testing if the science confirms that biologically recovered patients with antibodies have gained immunity from the virus. Having this testing in place will eventually be critical to clearing infected healthcare professionals and first responders to return to work.

Communities where the epidemic has not yet reached crisis levels should establish large-scale, easy-to-access screening and triage for patients who meet checklist screening criteria, such as having been in contact with known carriers or exhibiting mild or early symptoms of the disease. Here the priority should be to establish sample collection and testing sites as alternatives to hospital emergency rooms for patients who pass prerequisite screening (in the form of a checklist at an in-person site, or via telehealth screen) or who show mild or early symptoms. Local partners such as shopping centers, urgent-care centers, and media outlets can help with logistics and communications regarding the availability and criteria for visiting alternative testing sites. It is important to ensure that mobile testing sites include processes for addressing issues such as basic labeling and billing to help labs avoid receiving large volumes of specimens that lack names, insurance information, and doctor information.

Other communities should aggressively focus on avoidance and containment, while using the present to plan for scaling up their response if this becomes necessary. Relevant measures include social distancing (as prescribed by state and local governments), effective quarantining of suspected and confirmed positive patients, robust contact tracing, and accurate and timely local testing for diagnosis and triage of suspected symptomatic cases. These communities may also consider establishing routine local surveillance testing, until federal or central testing is put in place, to monitor and proactively contain possible outbreaks.

Disclaimer

The situation surrounding COVID-19 is dynamic and rapidly evolving on a daily basis. Although we have taken great care prior to producing this article, it represents BCG’s general view at a particular point in time. This article is not intended to: (i) constitute medical, legal, or safety advice, nor be a substitute for the same; nor (ii) be seen as a formal endorsement or recommendation of a particular response. As such, you are advised to make your own continued assessments as to the appropriate course of action to take, using this article as general guidance only. Please carefully consider local laws and guidance in your area, particularly the most recent advice issued by your local (and national) health authorities, before making any decision.