O desenvolvimento e a entrega de duas vacinas de mRNA CoVid-19 (uma de Pfizer e Biontech e outra pela Moderna) em menos de um ano é uma extraordinária história de sucesso farmacêutico. Não é de admirar que a tecnologia por trás desses medicamentos milagrosos esteja recebendo muita atenção. De fato, o RNA estava avançando significativamente em várias áreas terapêuticas antes que o Covid-19 ocupe o centro do palco, e esperamos que o interesse e o investimento adicionais que fluam para o campo para acelerar o progresso ainda mais rápido. (Veja o Anexo 1.) Isso inclui um projeto molecular adequado para o propósito e a versatilidade funcional contra uma ampla gama de alvos "drogáveis". Enquanto o RNA ainda enfrenta os desafios de segurança e eficácia a longo prazo (além do custo provável), os avanços recentes sugerem que as melhorias da tecnologia de materiais estão chegando em breve. Acreditamos que o sucesso das vacinas de mRNA CoVid impulsionará uma onda de inovação de RNA mais cedo e esperada na indústria. As principais empresas farmacêuticas precisam fazer um balanço e determinar como querem participar (ou assistir) à medida que a próxima onda se force. Aqueles que desejam um papel na formação da onda devem se mover agora se ainda não foram iniciados.
Several attributes make RNA one of the most promising new treatment technologies. (See Exhibit 1.) These include a fit-for-purpose molecular design and functional versatility against a wide range of “druggable” targets. While RNA still faces long-term safety and efficacy (as well as likely cost) challenges, recent advances suggest material technology improvements are coming soon. We believe that the success of mRNA COVID vaccines will propel a sooner-than-expected wave of RNA innovation in the industry. Major pharma companies need to take stock and determine how they want to participate (or watch) as the coming wave builds. Those that want a role in shaping the wave should move now if they haven’t already started.
A promessa e os desafios do RNA
RNA treatments have multiple benefits over other modalities, such as DNA-, protein- and small- molecule-based strategies. RNA’s combination of characteristics means that these treatments are ideal candidates for addressing highly acute medical conditions and deadly diseases that require rapid action. RNA treatments dramatically expand the range of druggable targets for illnesses and conditions, including previously out-of-reach intracellular proteins. As we have seen with the mRNA COVID vaccines, the timeline from target identification to preclinical proof of concept can be as short as several months. Since mRNA drugs can be designed to directly target the underlying cause of a disease and stop (or even reverse) its progression, they have the potential to be highly efficacious—and to achieve greater potency than protein-based drugs. They can also be personalized and designed to act on patient-specific genetic lesions. And their transience and specificity make relevant applications possible with fewer side effects.
There are still major long-term safety and efficacy challenges, arising from instability, poor cellular uptake and fast clearance, off-target effects, and immunogenicity. Such challenges include making RNA more recognizable by the human immune system and developing molecular delivery vehicles for specific tissues. Moreover, in many cases the underlying cause of the disease is unknown, so it is impossible to apply the mRNA modality. Most strategies that have been used to address these challenges leverage the ability to modulate RNA stability and translation as well as the delivery approach (such as chemical modification and lipid nanoparticle encapsulation). Recent advances suggest that technology improvements—including novel delivery and control strategies—are working.
Prior to the pandemic, RNA treatments were focused on rare genetic diseases with small target markets. Examples include Usher syndrome Type 2 (with 15,000 patients in the US and the European Union Five) and Hurler’s syndrome (with 3,000 patients in these countries). RNA therapeutics are now in clinical development to treat more common ailments, such as cancer and cardiovascular disease.
Indeed, as some countries emerge from the pandemic and others continue to fight it, infectious diseases may seem like the ideal application for RNA. But other therapeutic areas are also the subject of significant research and investment activity, incluindo oncologia (vacinas e terapias), doença genética, cardiologia e neurologia. (Consulte o Anexo 2.)
There is even some—mostly preclinical—potential for use in combating autoimmune diseases. (See the sidebar.)
Mais terapias no horizonte
Antisense, or loss-of-function, molecules include antisense oligonucleotides (ASOs), small interfering RNAs (siRNAs), and microRNAs (miRNAs). Gain-of-function molecules (of which mRNA is the most prominent), comprise mRNAs, aptamers, and other technologies, such as RNA editing and small-molecule RNA modulators.
ASOs are short single-stranded oligonucleotides that complement the target mRNA to which they bind and regulate protein expression. Example treatments include indications for cystic fibrosis, Huntington’s disease, and other rare genetic diseases, such as a severe type of inherited retinal dystrophy. A commercial example is Tegsedi for hereditary ATTR amyloidosis (hATTR), a multisystemic disease.
Small interfering RNAs (siRNAs) are short double-stranded RNA molecules used for highly efficient gene silencing. They utilize the RNA interference (RNAi) pathway that depends on RISC (a multiprotein protein complex) to degrade a target mRNA.
MicroRNAs (miRNAs) are short double-stranded RNA molecules used for highly efficient gene silencing of multiple mRNAs. A big focus of clinical studies for miRNAs has been different types of cancer. Other areas of potential are rare genetic diseases, hepatitis C, hemophilia, and some cardiovascular and CNS indications.
RNA mensageiro, a molécula intermediária de fita única entre o DNA e a proteína, adotou o centro do palco na luta contra a Covid. Sua rápida degradação leva a preocupações limitadas em relação aos efeitos a longo prazo, como a integração genômica, mas há desafios em ajustar sua expressão in situ expression, which can cause toxicity and translation at off-target sites. The unstable nature of mRNA and issues related to its recognition by the immune system have challenged clinical applications. While delivery to specific organs is still a major hurdle, advances in delivery strategies—such as lipid nanoparticle vectors—and chemical modification have enabled clinical developments.
RNA aptamers are short single-stranded oligos that mimic antibodies or small molecules when targeting proteins or small molecular ligands. They can be targeted with high affinity and specificity. A notable commercial example is Macugen, which is used for the eye disease age-related macular degeneration (AMD). Other clinical developments target cancer and other chronic diseases. These assets are, in effect, analogs to small molecules or biologics in terms of their mode of action.
Other RNA molecules, such as small activating RNA (saRNA) and single-guide RNA for CRISPR-Cas9 (which can be considered under the gene therapy category as well), are being actively investigated. The former is being trialed for treatment of liver cancer. The latter is still in its infancy, but it brings RNA therapies to the forefront of gene-knockout strategies and is expected to see widespread use in devastating diseases such as AIDS, cancer, and muscular dystrophy.
Estado atual da tecnologia
O sucesso das vacinas covidores acendeu um interesse substancial em terapias baseadas em RNA. Várias transações recentes sugerem que esse é o caso, incluindo rodadas de captação de recursos bem -sucedidas pelas empresas de RNA. A colaboração, a opção e o acordo de licenciamento entre a Gilead Sciences e a empresa de mRNA Gritstone Bio é outro exemplo. O forte impulso pré -ndemico acelerou; Um número crescente de ativos no desenvolvimento tardio, expansões de capacidade e melhorias de processos pode ajudar a pavimentar o caminho para provar a relação custo-benefício aos pagadores em um nível de ativos individuais.
Now, makers of these therapeutics are moving from an initial focus on rare genetic diseases toward more common indications in major treatment areas.
Antes de 2020, a RNA Therapeutics já estava preparada para um crescimento rápido, com cinco produtos (Spinraza, Onpattro, Tegsedi, Exondys 51 e EVRYSDI) já estão disponíveis e o crescimento de mais de 20% a mais de 20 a 20424, mais altos, com mais de 20 a mais de 20 a 20424, mais que se movem em mais de 2019 a 2019. Indicações nas principais áreas de tratamento. Antes de 2020, 25% dos tratamentos estavam concentrados em estágios clínicos posteriores. Os tratamentos precisam ser projetados com estratégias de entrega sofisticadas e personalizadas e controle de alta precisão da atividade do RNA (o que é particularmente relevante para a terapêutica do mRNA). A otimização da dose e imunogenicidade de RNAs nus e veículos de entrega tiveram uma alta taxa de falhas entre os ensaios de segunda e terceira fase (até 75% dos ensaios pré -ndêmicos falharam). Como essa é uma nova tecnologia, a segurança a longo prazo do uso crônico permanece desconhecida.
The key challenges for RNA treatments include targeted cell delivery and expression control, both of which affect efficacy. Treatments need to be designed with sophisticated and tailored delivery strategies and high-precision control of RNA activity (which is particularly relevant for mRNA therapeutics). Dose optimization and immunogenicity from naked RNAs and delivery vehicles have had a high failure rate between the second and third phase trials (as much as 75% of prepandemic trials failed). Because this is new technology, the long-term safety of chronic use remains unknown.
Altos custos também são um problema. A instabilidade do RNA cria desafios de fabricação e distribuição relacionados ao armazenamento e transporte (quando o armazenamento a frio do Ultralow é necessário, por exemplo), que aumentam os altos custos da tecnologia. Experiência limitada com comercialização e resultados do mundo real significa que a frequência de dosagem pode não ser clara e levar a desafios na abordagem de preços. Além disso, a infraestrutura para pagamentos baseados em resultados ainda é imaturo. Antes da pandemia, as diretrizes regulatórias ainda estavam em desenvolvimento, mas elas avançaram no ano passado. Para competir na RNA Therapeutics, as empresas precisam de capacidades especializadas - relacionadas a P&D e infraestrutura de fabricação, por exemplo - e IP fundamental. Vemos três tipos de jogadores:
How Will Big Pharma Play?
Whether a company decides to use RNA-based technology depends on its portfolio and strategy. To compete in RNA therapeutics, companies need specialized capabilities—related to R&D and manufacturing infrastructure, for example—and fundamental IP. We see three types of players:
- Especialistas. desenvolvedores de RNA resilientes sofreram a desilusão do início dos anos 2000. Desde então, algumas dessas empresas desfrutaram de investimentos significativos, que lhes permitiram criar recursos em escala (Biontech e Moderna são os principais exemplos). Os especialistas podem ser classificados nas empresas baseadas em mRNA (Biontech, Moderna, Curevac) e RNAi (Alnylam, Ionis).
- Partners. Muitas principais empresas farmacêuticas preferem parceria com especialistas. Essas parcerias geralmente envolvem acordos de colaboração e licenciamento de P&D no nível de ativos individuais em áreas como SNC e doenças cardiovasculares. Suspeitamos que a pandemia tenha causado mais grandes fabricantes de produtos farmacêuticos a explorar a abordagem de parceria.
- Observadores. Normalmente, esses são grandes players que não vêem uma ameaça na tecnologia de RNA emergente para as terapias existentes nas quais têm um interesse estratégico ou empresas que retiraram investimentos durante o início dos anos 2000 devido à desilusão com progresso lento. Eles têm as principais fontes de vantagem, incluindo propriedade intelectual, talento, know-how de desenvolvimento e capacidade de fabricação em escala. Mas muitos ainda precisam de parceiros. A aliança entre Biontech (especialista) e Pfizer (um parceiro que está rapidamente se tornando especialista) na vacina Covid é um modelo que demonstra como a grande farmacêutica pode fornecer operações importantes e recursos comerciais para trazer novos tratamentos ao mercado - e criar suas próprias capacidades especializadas no processo. O CEO da Pfizer disse
Specialists lead the current RNA ecosystem. They have the key sources of advantage, including intellectual property, talent, development know-how, and manufacturing capability at scale. But many still need partners. The alliance between BioNTech (specialist) and Pfizer (a partner that is fast becoming a specialist) on the COVID vaccine is one model that demonstrates how big pharma can provide key operations and commercial capabilities to bring new treatments to market—and build their own specialized capabilities in the process. Pfizer’s CEO told O Wall Street Journal Em março, sua empresa ganhou uma década de experiência trabalhando com a Biontech e agora planeja desenvolver vacinas adicionais que visam outros vírus e patógenos usando a tecnologia de mRNA. A Pfizer está adicionando pelo menos 50 pessoas para trabalhar em P&D de mRNA, e a empresa alavancará a rede de fabricação que montou durante a pandemia para competir. Mais recentemente, a Sanofi lançou um centro de excelência focado no mRNA dedicado, com o objetivo de acelerar seu portfólio de vacinas de mRNA que desenvolveu em colaboração com a Bio Bio (a empresa recentemente celebrou um contrato de aquisição definitivo com a Sanofi). O presidente da Novartis manifestou interesse em explorar a tecnologia de mRNA. Eles têm as principais fontes de vantagem, mas muitos ainda precisam de parceiros.
Specialists lead the current RNA ecosystem. They have the key sources of advantage, but many still need partners.
De um ponto de vista estratégico, os não especialistas precisam avaliar o nível de maturidade dos tratamentos de RNA em suas áreas de interesse terapêuticas. Alguns tratamentos estão ganhando maturidade rapidamente (vacinas de mRNA para doenças infecciosas e ASOS/RNAi para doenças raras, por exemplo), enquanto outras ainda estão emergindo, incluindo vacinas de mRNA para oncologia e terapêuticos de RNAi para os grandes anos, em que os grandes não -especiais tenham três doenças que não são de três anos, em parte dos grandes anos, em que os grandes don -scentis tenham três doenças que não são de três anos, em parte dos grandes anos, em que os grandes anos de idade. (Veja o Anexo 3.)
Nonspecialists have three possible paths, and their choices depend, in large part, on starting points. (See Exhibit 3.)
- Vá grande. Esta opção é principalmente para empresas que percebem uma ameaça (devido ao potencial de interrupção) ou a uma oportunidade em uma ou mais áreas de interesse terapêuticas. Os jogadores precisarão de uma estratégia abrangente e estabelecer uma posição forte, talvez alavancando uma ampla plataforma de tecnologia de RNA que lhes permita jogar em várias áreas terapêuticas de interesse estratégico. Esse caminho provavelmente incluirá fusões e aquisições para criar recursos e conhecimentos internos.
- Vá juntos. Big Pharma Companies pode buscar parcerias ou outras alianças no nível de ativos individuais, principalmente para ativos que não são considerados estratégicos, mas são de interesse. As empresas devem ter como objetivo estabelecer a colaboração de P&D para fornecer recursos em escala e levar tratamentos emergentes de RNA ao mercado. Como exemplo, pode haver uma oportunidade específica de fazer parceria com jogadores de diagnóstico em doenças raras. Uma estratégia de diagnóstico e acesso aos recursos necessários podem desbloquear um valor significativo. Sem dúvida, há um número significativo de pacientes com doenças genéticas raras que estão no escopo das terapias de RNA que ainda não foram diagnosticadas adequadamente. A estratégia de diagnóstico certa pode expandir facilmente o mercado endereçável.
- Vá devagar. Algumas empresas não perceberão Tratamentos de RNA como uma grande ameaça. Esses jogadores ainda devem ficar de olho no mercado, incluindo o cenário de IP e a progressão dos ativos por meio de ensaios clínicos. O RNA pode ter um impacto mais amplo do que o esperado, principalmente quando usado em combinação com outras terapias. As empresas mais lentas não devem descartar a possibilidade de adotar modelos de inovação externos que possam ajudá-los a apoiar e investir em terapêuticas de RNA de próxima geração que estão em estágios clínicos pré-clínicos ou iniciais.
Empresas que desejam "ir grande" ou "ir juntas" podem melhorar drasticamente suas posições no meio a longo prazo com um movimento específico. Esses participantes podem investir alguns recursos em P&D fundamental em uma próxima geração de tratamentos que forneceriam uma fonte de vantagem, como estratégias de entrega, controle de expressão de RNA ou fabricação. Aqueles com posições significativas ou interesses estratégicos nas áreas terapêuticas onde o RNA mostra o maior potencial não pode ficar à margem. Um bom lugar para todas as empresas começarem é revisar seus portfólios atuais para determinar onde precisam tomar uma ação ofensiva ou defensiva antes da onda que está tomando forma. Jorge Vazquez Anderson
The next wave of RNA is coming, and pharma companies need to figure out where they stand. Those with significant positions or strategic interests in the therapeutic areas where RNA shows the most potential cannot sit on the sidelines. A good place for all companies to start is to review their current portfolios to determine where they need to take offensive or defensive action ahead of the wave that is taking shape.
