Evidências do mundo real estão mudando o setor de saúde. As partes interessadas aproveitaram com sucesso as idéias de evidências do mundo real para gerar impacto em toda a cadeia de valor-desde a otimização da distribuição do atendimento até a melhoria dos projetos de protocolo para ensaios clínicos.
Stakeholders have successfully leveraged insights from real-word evidence to generate impact across the value chain.
Uma aplicação gerando maior interesse é o uso de evidências do mundo real para servir como braços de controle sintético (SCAS), alterando drasticamente a abordagem histórica dos testes de desenvolvimento clínico. Os SCAs têm o potencial de reduzir o número de pacientes necessários nos braços de controle tradicionais, especialmente o comparador ativo ou os braços padrão de atendimento, diminuindo assim o custo do estudo, acelerando a velocidade para resultar e aumentando a atratividade geral da participação do ensaio clínico para pacientes em potencial.
de fato, todos os sinais indicam que o uso de SCAs está pronto para decolar. Os dados relevantes estão se tornando mais prontamente disponíveis e as análises avançadas necessárias para obter informações estão melhorando rapidamente. Além disso, os reguladores tornaram -se cada vez mais abertos a aceitar os resultados do SCAS como base para as decisões e estão apoiando os esforços para testar seu uso. Adicionando a esses catalisadores, A pandemia covid-19 Espera-se que acelere os esforços para expandir o uso de evidências do mundo real na indústria farmacêutica. Desbloquear o valor total exigirá um conjunto mais amplo de ações e decisões nos níveis da indústria e da organização.
Although the enablers are falling into place, the initial moves have just scratched the surface of the potential opportunities. Unlocking the full value will require a broader set of actions and decisions at the industry and organization levels.
Inicialmente, as empresas devem se concentrar no uso do SCAS para aumentar, em vez de substituir, ensaios clínicos randomizados. Para impulsionar a execução, as empresas devem decidir quais ativos priorizarem para SCAs e implementar uma estratégia de acesso a dados e um modelo operacional refinado. Eles podem influenciar a adoção de dados do mundo real por equipes de estudo e definir um roteiro para expandir o uso de SCAs.
O que são os braços de controle sintético? Este grupo controle serve como base estatística para determinar os níveis gerais de eficácia do tratamento experimental em estudo. Assim, quando muitos pacientes optam por se inscrever em um ensaio clínico para um novo tratamento experimental, há uma chance significativa de que não recebam o novo tratamento. Esses grupos de controle também criam custos significativos para os orçamentos gerais do estudo, particularmente em indicações de oncologia e doenças raras com tratamentos padrão de atendimento de alto custo. Como primeira etapa, as empresas selecionam estudos relevantes, considerando os conjuntos de dados disponíveis e o tipo de ensaios que estão conduzindo. (Consulte Anexo 1.) Para cada estudo relevante, eles filtram os dados disponíveis aplicando critérios de inclusão e exclusão, bem como critérios de projeto específicos de avaliação, como indicação, linha de terapia, fase de teste, idade ou perfil de risco. Em seguida, eles conduzem a correspondência de pontuação de propensão para comparar os dados de controle com os do grupo de tratamento. A correspondência permite que eles determinem as características da linha de base do grupo controle, conduzam uma análise comparativa da eficácia (taxas de resposta e curvas de sobrevivência) e verifique a frequência do evento adverso. Maneira para as empresas farmacêuticas adquirirem experiência usando dados do mundo real-particularmente, devido ao aumento contínuo das fontes de dados disponíveis. Essas fontes incluem registros eletrônicos de saúde (EHRs), reivindicações de pagadores e cobrança, registros de produtos e doenças, informações relatadas pelo paciente, dispositivos pessoais e aplicativos de saúde e dados de controle histórico das empresas farmacêuticas. Idealmente, a doença em estudo deve ter um padrão de atendimento bem definido e medidas de doença claramente descritas que estão alinhadas entre a prática de tratamento e os pontos de extremidade aceitos. Muitas indicações de oncologia se encaixam na lei porque geralmente aceitaram diretrizes de tratamento que visam alcançar benefícios específicos de sobrevivência. Embora essas oportunidades sejam significativas, elas compreendem apenas um subconjunto de investigações de drogas. Como resultado, os ensaios clínicos tradicionais não serão completamente substituídos e continuarão sendo o padrão -ouro em muitos casos. Hoje, no entanto, vários fatores estão se unindo para realizar essa promessa.
Most traditional randomized clinical trials require the use of a control group, which can be either placebo or standard of care, depending on the disease area and study design. This control group serves as the statistical foundation for determining the overall efficacy levels of the experimental treatment under study. Thus, when many patients choose to enroll in a clinical trial for a new experimental treatment, there is a meaningful chance they might not receive the new treatment. These control groups also create significant costs for the overall study budgets, particularly in oncology and rare-disease indications with high-cost standard-of-care treatments.
SCAs seek to replace some or all of these patient control cohorts with the use of real-world data to model the comparator results. As a first step, companies select relevant studies, considering the available data sets and the type of trials they are conducting. (See Exhibit 1.) For each relevant study, they filter the available data by applying inclusion and exclusion criteria as well as trial-specific design criteria, such as indication, line of therapy, trial phase, age, or risk profile. Next, they conduct propensity score matching to compare the control data with that of the treatment group. The matching allows them to determine the baseline characteristics of the control group, conduct a comparative analysis of efficacy (response rates and survival curves), and ascertain the adverse-event frequency.
In certain disease areas, the use of SCAs could present the safest and fastest way for pharma companies to gain experience using real-world data—particularly given the continued rise in available data sources. These sources include electronic health records (EHRs), payer claims and billing, product and disease registries, patient-reported information, personal devices and health apps, and pharma companies’ own historical control data.
Not all diseases lend themselves to SCA approaches equally, however. Ideally, the disease under study should have a well-defined standard of care and clearly described disease measures that are aligned between treatment practice and accepted trial endpoints. Many oncology indications fit the bill because they have commonly accepted treatment guidelines that aim to achieve specific survival benefits.
SCAs are also valuable when randomized clinical trials are not feasible, such as in the case of rare diseases, small patient populations, or clear treatment preferences (that is, a lack of clinical equipoise), or when the drug under investigation is available outside of the clinical trial. Although these opportunities are significant, they comprise only a subset of drug investigations. As a result, traditional clinical trials will not be completely replaced and will remain the gold standard in many instances.
The Enablers Are Falling into Place
Pharma companies and regulators have acknowledged the opportunities to use SCAs for more than a decade. Today, however, a number of factors are coming together to realize that promise.
A number of factors are coming together to realize the promise of synthetic control arms.
Antes de tudo, a disponibilidade geral de evidências do mundo real em larga escala aumentou à medida que mais provedores de dados oferecem acesso a informações no nível do paciente. Ao mesmo tempo, poderosas ferramentas e tecnologias de computação-como armazenamento de dados não estruturados nos chamados "lagos de dados", inteligência artificial e aprendizado de máquina-ficaram disponíveis para minerar e analisar esses dados de maneira iterativa e auto-aprimorada. O custo dessas ferramentas e tecnologias também está em declínio. As empresas farmacêuticas criaram parcerias para buscar em conjunto as oportunidades. Por exemplo, uma aliança chamada esfera de dados do projeto fornece dados de controle externo para patrocinadores de avaliação. A organização recebeu conjuntos de dados de várias empresas farmacêuticas líderes. Como outro exemplo, a Aliança para Ensaios Clínicos na Oncology Foundation está colaborando com os principais players em um estudo de dados que visa aumentar a pesquisa de oncologia clínica com dados do mundo real de alta qualidade dos registros dos pacientes. Os parceiros incluem o Dana-Farber Cancer Institute/Brigham e o Hospital Feminino, a Sociedade Americana de Oncologia Clínica e a Miter Corporation. Além disso, as principais empresas de tecnologia estão se unindo aos jogadores farmacêuticos para alavancar sua força no gerenciamento de dados e na geração de insights. Por exemplo, a Lei de Cura do Século XXI, promulgada nos EUA em 2016, apoia o uso de dados do mundo real de estudos de observação e pós-mercado, a fim de fazer com que os medicamentos sejam comercializados com mais eficiência e acessibilidade. A Food and Drug Administration (FDA) dos EUA publicou preliminares de orientação para a indústria farmacêutica sobre como usar evidências do mundo real em submissões regulatórias à agência. Em outro sinal do interesse do FDA em expandir o uso de evidências do mundo real, a agência nomeou a Dra. Amy Abernethy, ex-diretora-chefe da Flatiron Health, como vice-comissária principal. O Dr. Abernethy é reconhecido como especialista no uso de SCAs contemporâneos em projetos de ensaios híbridos. Se viável, isso aumentaria a capacidade dos pesquisadores de fazer inferências sobre o efeito de um novo medicamento. O centro também está analisando se um SCA pode ser usado para comparar dados do mundo real com os braços de controle ativos em ensaios clínicos randomizados em andamento, envolvendo tipos de tumores raros para os quais o padrão de atendimento estagnou e o prognóstico é especialmente ruim. Ensaios Clínicos.
Industry support is another critical enabler. Pharma companies have set up partnerships to jointly pursue the opportunities. For example, an alliance called Project Data Sphere provides external control data to trial sponsors. The organization has received data sets from several leading pharma companies. As another example, the Alliance for Clinical Trials in Oncology Foundation is collaborating with leading players on a data study that aims to augment clinical oncology research with high-quality real-world data from patient records. The partners include the Dana-Farber Cancer Institute/Brigham and Women’s Hospital, the American Society of Clinical Oncology, and the Mitre Corporation. Additionally, top technology companies are teaming up with pharma players to leverage their strength in data management and insight generation.
So far, legislators and regulators in the US have been the front-runners in paving the way for SCAs and other novel applications of real-world evidence. For instance, the 21st Century Cures Act, enacted in the US in 2016, supports using real-world data from observational and postmarketing studies in order to get drugs to market more efficiently and affordably. The US Food and Drug Administration (FDA) has published draft guidance for the pharma industry on how to use real-world evidence in regulatory submissions to the agency. In another sign of the FDA’s interest in expanding the use of real-world evidence, the agency appointed Dr. Amy Abernethy, Flatiron Health’s former chief medical officer, as the principal deputy commissioner. Dr. Abernethy is recognized as an expert in using contemporaneous SCAs in hybrid trial designs.
The FDA’s Oncology Center for Excellence, through its “Project: Switch,” is investigating whether SCAs can be created retrospectively to match the live control arms used in successfully completed clinical trials. If feasible, this would enhance researchers’ ability to make inferences regarding the effect of a new drug. The center is also looking at whether an SCA could be used to compare real-world data with active control arms in ongoing randomized controlled trials involving rare tumor types for which the standard of care has stagnated and the prognosis is especially poor.
Additionally, an FDA demonstration project involving Aetion, a technology company, and Brigham and Women’s Hospital seeks to replicate or predict the results of more than 30 completed or ongoing randomized clinical trials.
O FDA não está sozinho no apoio ao uso de evidências do mundo real. On the other side of the Atlantic, the European Medicines Agency’s network strategy for 2016 through 2020 highlighted the expanded use of real-world evidence as a key next step in supporting regulatory decisions for safe and effective use of medicines and increasing overall innovation.
The Value Is Real
For pharma companies, the return on investment (ROI) in terms of cost and time from using real-world evidence instead of actual patients in Os ensaios clínicos são significativos. Hoje, as empresas usam evidências do mundo real para apoiar o design do teste e substituir parcialmente os comparadores por SCAs em ensaios de oncologia. (Consulte a Anexo 2.) Expandindo aplicações para estudos não consolicológicos ou substituindo completamente os braços de teste por SCAS permanece improvável até o médio a longo prazo. Mesmo assim, as oportunidades atuais para melhorar a eficiência são significativas: considerando que o custo por paciente em um estudo de oncologia freqüentemente excede US $ 150.000, a economia seria substancial. Inscrição de aproximadamente 600 pacientes, metade dos quais foram previstos para serem incluídos em um braço comparador. Nossa estimativa inicial, dependente do contexto, indica que uma redução de 20% a 50% nas coortes é possível. Isso tem o potencial de gerar aproximadamente US $ 10 milhões a US $ 20 milhões em economia por estudo. Uma redução de 50% também significaria que aproximadamente 300 pacientes que tradicionalmente seriam incluídos em braços comparadores seriam randomizados em grupos de tratamento inovadores. Isso permitiria que eles completassem mais rapidamente a inscrição do paciente, embora o impacto geral na linha do tempo dependa das taxas de inscrição específicas do estudo.
For example, during the past five years, commercially sponsored phase 3 trials had an average enrollment of approximately 600 patients, half of whom were slated to be enrolled into a comparator arm. Our initial estimate, dependent on the context, indicates that a 20% to 50% reduction in the cohorts is possible. This has the potential to generate approximately $10 million to $20 million in savings per trial. A 50% reduction would also mean that approximately 300 patients who would traditionally be enrolled into comparator arms would be randomized into innovative treatment groups. This would allow them to more quickly complete patient signup, although the overall impact on the timeline depends on study-specific enrollment rates.
A adoção do SCAS também torna os testes mais produtivos e cria resiliência. Isso se tornou uma necessidade diante das incertezas, como as que surgem da crise Covid-19. A pandemia aumentou a pressão de custo e os esforços complicados para executar ensaios clínicos bem -sucedidos. Por exemplo, é difícil inscrever um número suficientemente grande de pacientes em uma janela razoável de tempo. Para enfrentar os desafios, as empresas farmacêuticas precisam de novas maneiras de construir resiliência e realizar eficiências em ensaios clínicos além de alavancas bem estabelecidas, como mover operações clínicas para países de baixo custo e implantar o monitoramento baseado em risco. Menos pacientes são expostos a um comparador ativo potencialmente eficaz ou regime padrão de atendimento. Para as agências regulatórias, os SCAs são um meio de promover a inovação, reduzir o custo do desenvolvimento de medicamentos e diminuir o número de pacientes em ensaios. As partes interessadas no acesso ao mercado também se beneficiam, pois podem solicitar análises adicionais baseadas no mesmo conjunto de dados do mundo real aceito pelos reguladores ou um semelhante. Os benefícios em relação à redução dos altos custos por paciente e a diminuição do número de pacientes em grupos placebo ou em terapias potencialmente menos eficazes são especialmente valiosas nos estudos de oncologia. Esses ensaios também envolvem avanços mais frequentes que mostram uma mudança de etapa na eficácia, em vez de melhorias marginais. Além disso, existe um forte alinhamento entre pontos de extremidade regulamentar e metas diárias de tratamento clínico, como encolhimento do tumor, mudança na carga do tumor e benefício de sobrevivência.
Other stakeholders involved in clinical trials also benefit from the use of SCAs. Fewer patients are exposed to a potentially less efficacious active-comparator or standard-of-care regimen. For regulatory agencies, SCAs are a means to promote innovation, reduce the cost of drug development, and decrease the number of patients in trials. Market access stakeholders also benefit, as they can request additional analyses that are based on the same real-world data set accepted by regulators or a similar one.
Oncology Trials Are Demonstrating the Opportunities
Pharma companies are initially using SCAs in oncology trials, for a number of reasons. The benefits with respect to reducing the high costs per patient and decreasing the number of patients in placebo groups or on potentially less efficacious therapies are especially valuable in oncology studies. These trials also entail more frequent breakthroughs that show a step change in efficacy rather than marginal improvements. Additionally, a strong alignment exists between regulatory endpoints and everyday clinical treatment goals such as tumor shrinkage, change in tumor burden, and survival benefit.
Vários exemplos ilustram as oportunidades de SCAs em oncologia.
Accelerating Approval. Roche usou um SCA para acelerar a aprovação de marketing da Alecensa (Alectinib), um medicamento para câncer de pulmão, na UE. Embora o medicamento tenha recebido a aprovação acelerada da FDA nos EUA em 2015, a EMA concedeu inicialmente apenas a aprovação condicional de marketing na UE em 2017. A agência exigiu que a Roche fornecesse evidências adicionais de eficácia em relação aos cuidados padrão. Em vez de aguardar os resultados dos estudos da Fase 3, a Roche usou dados da Flatiron Health para criar um SCA de 67 pacientes. As evidências do SCA forneceram a base para a EMA aprovar o medicamento para uso em 20 países europeus. A Pfizer e a Merck KGAA empregaram um SCA para avaliar a eficácia do Bavencio (Avelumab), um inibidor de PD-L1, no tratamento de carcinoma de células Merkel. Foi necessário um SCA porque o tempo de sobrevivência do paciente curto impediu o recrutamento de um grupo controle prospectivo. O SCA usou dados de EHR de hospitais comunitários e acadêmicos. Em 2017, o FDA e a EMA aprovaram o medicamento para esta indicação. O estudo comparou a taxa de resposta no estudo com dados históricos do mundo real de 694 pacientes comparáveis, extraídos dos registros nos EUA e na UE.
Assessing Efficacy. Pfizer and Merck KGaA employed an SCA to evaluate the efficacy of Bavencio (avelumab), a PD-L1 inhibitor, for treating Merkel cell carcinoma. An SCA was needed because the short patient survival time precluded the recruitment of a prospective control group. The SCA used EHR data from community and academic hospitals. In 2017, the FDA and EMA approved the drug for this indication.
Expanding Labels. In 2014, the FDA broadened the approved use of Amgen’s leukemia drug Blincyto (blinatumomab) on the basis of evidence from a single-intervention group trial. The study compared the response rate in the trial with historical real-world data from 694 comparable patients, extracted from records in the US and EU.
acelerando a pesquisa. Em 2020, o Medidata recebeu aprovação do FDA para criar um grupo de controle externo híbrido que combina pacientes com SCA com pacientes randomizados. A aprovação ocorreu no contexto de um estudo de fase 3 relacionado ao tratamento com MDNA55 da Medicena para glioblastoma recorrente, uma forma agressiva de câncer cerebral. Entre outros benefícios, o uso de um SCA para aumentar um grupo de controle randomizado ajudará a acelerar pesquisas que, de outra forma, não tenham sido concluídas devido a altas taxas de abandono do paciente. Para que mais empresas experimentem SCAs, as partes interessadas precisam abordar várias barreiras. Se os dados não estiverem disponíveis - o que é provável na maioria dos casos - as SCAs não são uma opção. Um dos principais motivos subjacentes à indisponibilidade de dados é que muitas empresas farmacêuticas relutam em compartilhar seus dados com outras organizações e o fazem seletivamente. Os obstáculos incluem padronização limitada de fontes de dados ou abordagens estatísticas e a necessidade de um diálogo mais próximo com os reguladores antes e durante os ensaios. As empresas farmacêuticas também exigem pessoas com experiência na criação e condução de SCAs, mas o talento permanece escasso e caro. Além disso, as empresas precisam ajudar as partes interessadas no acesso ao mercado a se sentirem confortáveis com a idéia de que alguns dados do paciente provêm de evidências do mundo real.
The Barriers to Overcome
Although some companies are pushing ahead with the use of SCAs, many still have the mindset that trials should be conducted with patients. In order for more companies to try out SCAs, stakeholders need to address several barriers.
First and foremost, companies need access to the right type of data. If data is not available—which is likely in most cases—SCAs are not an option. A major reason underlying the unavailability of data is that many pharma companies are reluctant to share their data with other organizations and do so only selectively.
Even when real-world data is available, other barriers increase the risks and effort entailed in using it. The obstacles include limited standardization of data sources or statistical approaches and the need for a closer dialogue with regulators prior to and during trials. Pharma companies also require people with experience in setting up and conducting SCAs, but talent remains scarce and expensive. Additionally, companies need to help market access stakeholders become comfortable with the idea that some patient data comes from real-world evidence.
O caminho aviar para o sucesso
Para estabelecer a base para o uso efetivo do SCAS, as empresas devem tomar várias etapas.
Prioritize pipeline assets. A aplicabilidade do SCAS varia entre os ativos. As empresas devem revisar rigorosamente seu portfólio para identificar quais recursos do pipeline são mais adequados a partir das perspectivas de requisitos, riscos e oportunidades de dados. Para priorizar os ativos, eles devem definir um conjunto holístico de critérios, incluindo endpoint clínico, população de pacientes, área de doença, perfil de risco e criticidade do projeto. Eles também devem ter governança adequada para selecionar e gerenciar os projetos de desenvolvimento certos. Um modelo operacional refinado permite que especialistas no assunto de várias funções - clínica, análise de dados e regulatórios - concordem com vários tópicos mais cedo e em vários pontos de contato. Também promove a execução rápida e ágil.
Refine the operating model. Companies need an operating model that breaks down organizational silos by optimizing processes and implementing standard operating procedures. They also must have appropriate governance to select and manage the right development projects. A refined operating model allows subject matter experts from several functions—clinical, data analytics, and regulatory—to agree on various topics early and at multiple touch points. It also promotes rapid, agile execution.
Develop strategies for accessing data and analytics capabilities. O acesso ao conjunto certo de dados é essencial para o uso de SCAs de maneira eficaz. As empresas precisam definir sua estratégia de acesso a dados mais cedo-as opções incluem a criação de um repositório de dados interno, a parceria com outras empresas e grupos farmacêuticos e a compra de dados conforme necessário. As empresas também devem designar evidências do mundo real "escoteiros" em sua organização para ajudar a identificar conjuntos de dados de pacientes e servir como interfaces entre equipes de desenvolvimento e provedores de dados. Além disso, as empresas precisam criar seus recursos de análise de dados. Isso inclui não apenas o desenvolvimento de conhecimento interno, mas também a parceria com as empresas de big data para se beneficiar de seus conjuntos de habilidades complementares. Para aumentar a adoção diante desses desafios, as empresas devem considerar refinar seu modelo de governança. Isso inclui formalizar e implementar uma verificação obrigatória de viabilidade da SCA pelas equipes como parte do processo de governança normal de criação de planos de desenvolvimento clínico. Além disso, as empresas podem considerar o fornecimento de equipes de avaliação que usam SCAs com mais tempo para concluir estudos ou acesso a um orçamento centralizado.
Influence adoption among trial teams. Trial teams that use SCAs will incur additional costs and risks that may lengthen their timeline. To increase adoption in the face of these challenges, companies should consider refining their governance model. This includes formalizing and implementing a mandatory SCA feasibility check by teams as part of the normal governance process of creating clinical developments plans. In addition, companies can consider providing trial teams that use SCAs with more time to complete studies or access to a centralized budget.
Define a roadmap toward utilization. O desenvolvimento de um roteiro começa com a identificação de quais conjuntos de dados relevantes estão atualmente disponíveis na organização e quais iniciativas SCA já estão em andamento. Para as empresas que ainda não começaram a usar SCAs, é especialmente importante iniciar pilotos para obter experiência, construir a rede certa de parceiros externos e iniciar projetos internos do Lighthouse que servem como exemplos para a organização. para rastrear o progresso. Os KPIs relevantes incluem o número de SCAs utilizados ou o número de planos de desenvolvimento clínico que a equipe considerou para o uso da SCA, explorando a disponibilidade de metodologias e dados adequados. Os KPIs também devem ser criados para avaliar se as oportunidades foram capturadas - como o número de pacientes substituídos por SCAs. Agora é a hora dos departamentos de P&D das empresas farmacêuticas identificarem suas oportunidades específicas e ganharem experiência nessa área crítica. Embora o esforço seja significativo, o mesmo acontece com a recompensa: acelerar a entrega de medicamentos seguros e eficazes para os pacientes que precisam deles. Sven Fraterman
The prerequisites for using SCAs in clinical trials are quickly coming together, while promising initiatives and examples have demonstrated the value. Now is the time for the R&D departments of pharma companies to identify their specific opportunities and gain experience in this critical area. Although the effort is significant, so too is the reward: accelerating the delivery of safe and efficacious drugs to the patients who need them.
