Edição de genes se prepara para os holofotes

In recent years, pharma has turned significant R&D attention and investment to Terapias celulares e genéticas - pela boa razão pela qual essas inovações têm o potencial de tratamentos transformacionais para pacientes que estavam anteriormente além do alcance do setor. Os relatórios colocaram financiamento privado em quase US $ 68 bilhões em 2021. Uma tecnologia de ponta-edição de gene-até agora recebeu apenas uma lasca desse financiamento (que o Centro de Inteligência Pharma da Globaldata prende US $ 1,3 bilhão em 2021), mas parece que isso está prestes a mudar. O CRISPR recebe muita atenção, mas é apenas uma das múltiplas tecnologias em desenvolvimento. O investimento tem crescido rapidamente em sua pequena base, e a edição de genes atraiu o interesse (e o investimento) de líderes do setor como Pfizer, Roche e Allergan e até recebeu apoio financeiro da gigante da tecnologia Amazon.

O motivo é tão simples quanto a tecnologia é complexa. Enquanto as terapias genéticas de primeira geração funcionam adicionando um gene às células do paciente, a edição de genes "conserta" o próprio gene quebrado. Essa inovação tem um enorme potencial para múltiplas áreas terapêuticas, como oncologia, hematologia, distúrbios genéticos e doenças metabólicas. De fato, a promessa de edição de genes é tal que grandes empresas farmacêuticas - enquanto tomam grandes decisões estratégicas e financeiras na arena mais ampla de terapias celulares e genéticas - também deve estar desenvolvendo planos específicos para a edição de genes. Aqui estão os fatores que eles precisam considerar. As terapias genéticas de vetor viral, que permitem que os genes "ausentes" sejam expressos usando uma cópia suplementar, são um grande avanço no tratamento de doenças genéticas. A edição de genes dá um passo adiante, alterando a sequência genética subjacente, oferecendo a possibilidade de melhoria ou até curar para pacientes que anteriormente tinham pouca esperança. Em contraste com a terapia genética, os genes editados oferecem um efeito terapêutico potencialmente durável, uma vez que a correção dos defeitos subjacentes pode curar a condição, enquanto os efeitos dos produtos de terapia genética podem diminuir ao longo do tempo. Além disso, a alternância gênica em locais direcionados reduz o risco de oncogênese. A descoberta do CRISPR-CAS, que se baseia em um sistema de defesa antiviral direcionado usado por bactérias, acelerou bastante o ritmo de desenvolvimento de terapêuticas de edição de genes. Atualmente, cerca de 40 empresas estão ativas e mais de 200 programas se concentram nos usos terapêuticos da edição de genes. A grande maioria deles usa CRISPR-CAS. Outras plataformas de edição incluem dedos de zinco (Sangamo), talen (Cellectis/alogene), Arcus (Biosciências de Precisão), Elementos Genéticos Móveis (Tessera) e ADAR para edição de RNA (Bioxert Bio, mais de fatos de prima, CRISPR). levou a diferentes tipos de alteração de genes-substituição, inserção, modificação de base única e escrita de genes-e permitiram o ajuste fino da expressão gênica sem a necessidade de alterações permanentes. Juntos, essas técnicas podem atingir e potencialmente curar uma ampla variedade de doenças genéticas que não são endereçadas com as atuais terapias genéticas do vetor viral ou ferramentas de CRISPR de primeira geração. (Consulte Anexo 1.)

Big Benefits from Rapid Development So Far

Cell and gene therapies are demonstrating their transformative potential, with multiple treatments receiving regulatory approval and many more in development. Viral-vector gene therapies, which enable “missing” genes to be expressed using a supplemental copy, are a major advancement in treating genetic diseases. Gene editing takes a step further by changing the underlying genetic sequence, offering the possibility of improvement or even cure for patients who previously had little hope. In contrast to gene therapy, edited genes offer a potentially durable therapeutic effect, since correcting the underlying defects can cure the condition, whereas the effects of gene therapy products can wane over time. In addition, gene alternation at targeted locations reduces the risk of oncogenesis.

The early gene-editing tools, zinc fingers and TALENs, showed considerable utility and are still in use today, but their adoption as therapeutics was slowed by the complexity of creating and producing them. The discovery of CRISPR-Cas, which is based on a targeted antiviral defense system used by bacteria, has greatly accelerated the pace of development for gene-editing therapeutics.

The first human trial of the CRISPR-Cas gene-editing tool in the US started in 2017, and since then the field has taken off. Some 40 companies are currently active, and more than 200 programs focus on the therapeutic uses of gene editing. The vast majority of these use CRISPR-Cas. Other editing platforms include zinc fingers (Sangamo), TALEN (Cellectis/Allogene), ARCUS (Precision BioSciences), mobile genetic elements (Tessera), and ADAR for RNA editing (Korro Bio, EdiGene, Wave Life Sciences).

The rapid strides in CRISPR-based approaches have significantly expanded the toolbox as more advanced CRISPR iterations have led to different types of gene alteration—replacement, insertion, single-base modification, and gene writing—and enabled the fine-tuning of gene expression without the need for permanent changes. Together, these techniques can target and potentially cure a wide variety of genetic diseases that are not addressable with current viral-vector gene therapies or first-generation CRISPR-Cas tools. (See Exhibit 1.)

Gene editing is still nascent, with about 85% of programs in the discovery or preclinical stage, and 20 out of 32 programs have orphan disease designations. (See the sidebar, "Where Gene Editing Activity Is Focused.")

So far, oncology, hematology, metabolic disease, and ophthalmology are the four most active therapeutic areas. (See Exhibit 2.) This may be because of the opportunity for ex-vivo manipulation in oncology and hematology, and relatively easier in-vivo delivery to the liver and eye using lipid nanoparticles and adeno-associated virus vectors, respectively. Gene editing has become the leading gene therapy in oncology on the strength of next-generation CAR T-cell innovations.

Olhando para o futuro

Grande parte da excitação em torno da edição de genes, especialmente do Crispr-Cas, é baseado no potencial de tratamentos de potencial. Várias terapias mostraram resultados altamente encorajadores para condições como beta-taissemia dependente de transfusão, doença das células falciformes, amiloidose de atribuição hereditária e angioedema hereditário, para os quais os pacientes têm poucas opções de tratamento, ou nenhuma. A edição de genes possui várias aplicações em toda a cadeia de valor de desenvolvimento de medicamentos, incluindo pesquisa, diagnóstico e terapêutica. (Consulte Anexo 3.) Também pode haver uma oportunidade para as empresas criarem o CRISPR-CAS como uma plataforma e se concentrar na otimização da caixa de ferramentas CRISPR para uso por outras pessoas, expandindo a aplicação da tecnologia sem oferecer nenhum produto próprio. Como é o caso de qualquer tecnologia emergente (especialmente em ciências da vida), obstáculos sérios precisam ser superados. Como discutimos no ano passado em nosso

To be sure, as is the case with any emerging technology (especially in life sciences), serious obstacles need to be overcome. As we discussed last year in our Entrevista com Peter Marks , Diretor do Centro de Avaliação e Pesquisa Biológica da Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA, eles envolvem:

• Eficácia: Estabeleça pontos finais clinicamente significativos para melhoria. Agora não estão bem definidos em muitas doenças raras. Este é o maior desafio técnico restante, e superar é fundamental para os produtos in vito. Pagadores. Desde 2019, as empresas do campo (principalmente startups) aumentaram cumulativamente mais de US $ 5 bilhões em capital de risco e investimento em private equity. Alguns tiveram IPOs recorde. Dada a tecnologia avançada e o conhecimento sofisticado envolvido, estamos começando a ver grandes empresas farmacêuticas explorarem investimentos em capital de risco corporativos, colaborações de P&D e acordos de licenciamento de ativos. (Veja o Anexo 4.) O número de transações aumentou acentuadamente nos últimos quatro anos, com pagamentos antecipados médios atingindo quase US $ 100 milhões em 2021.
• Safety: Resolve lingering questions about the durability and long-term safety for recipients.
• Delivery: Determine how to package and deliver different components (such as Cas, sgRNA, or template DNA) to the right tissue. This is the biggest remaining technical challenge, and overcoming it is critical for in-vivo products.
• Pricing and Reimbursement: It remains to be seen how the market handles multiple curative drugs targeting the same patient population and how companies differentiate themselves when it takes years to establish the durability of therapeutic effect and to understand the true value for patients and payers.

You Need a Strategy

Gene editing has a lot of momentum. Since 2019, companies in the field (mostly startups) have cumulatively raised more than $5 billion in venture capital and private equity investment. A few have had record-breaking IPOs. Given the advanced technology and sophisticated know-how involved, we are starting to see large pharma companies explore corporate venture capital investments, R&D collaborations, and asset-licensing deals. (See Exhibit 4.) The number of transactions has risen sharply in the last four years, with average upfront payments reaching almost $100 million in 2021.

Given the potential, we believe all pharma companies need a gene-editing strategy, investing toward one (or more) of three ends: a new drug discovery tool, new therapeutics, and a defense against disruptors.

Ferramenta de descoberta de medicamentos. Por exemplo, jogadores de células T de carros de primeira geração, como Gilead e Bristol Myers Squibb, querem permanecer na vanguarda da inovação em terapias de células cancerígenas. As parcerias Gilead -Sangamo (2018) e BMS -Arsenalbio (2022) apóiam esse objetivo. A Gilead fez uma parceria com a Sangamo para usar a tecnologia Nucleases de dedos de zinco para criar terapias de células T de carros prontas para uso para consolidar sua posição neste espaço. A BMS está em parceria com o Arsenalbio para desenvolver portões lógicos e controles de expressão gênica para terapias celulares programáveis ​​em tumores sólidos. Por exemplo, o vértice, líder de mercado em fibrose cística, tem sido um dos fabricantes de contratos mais ativos de edição de genes, com colaborações com terapêutica CRISPR, biosciências gigantescas e biotecnologias de arboras destinadas a diversificar seu portfólio além de pequenas moléculas. A Vertex está bem posicionada para enfrentar os desafios comerciais, dada sua experiência de décadas em doenças raras. A Regeneron, uma das empresas de biotecnologia focada em anticorpos mais bem-sucedidas, com dez biológicos aprovados ou autorizados na última década, está desenvolvendo capacidades além dos biológicos tradicionais por meio de uma parceria com a Intellia Therapeutics, que usa o sistema de edição de genes CRISPR. A Novartis também tem uma parceria com a Intellia, através da qual garantiu os direitos de usar o CRISPR para seu programa de células T de carros; As duas empresas também concordaram em trabalhar juntas no uso do CRISPR para doenças de células -tronco e células falciformes. Large pharma companies can use gene editing as a tool to accelerate development in their existing portfolio. For example, first-generation CAR T-cell players such as Gilead and Bristol Myers Squibb want to remain at the forefront of innovation in cancer cell therapies. The Gilead–Sangamo (2018) and BMS–ArsenalBio (2022) partnerships support this goal. Gilead partnered with Sangamo to use zinc finger nucleases technology to create off-the-shelf CAR T-cell therapies to cement its position in this space. BMS is partnering with ArsenalBio to develop logic gates and gene expression controls for programmable cell therapies in solid tumors.

Therapeutics. Gene editing can be leveraged as a direct therapeutic and as a means of diversifying a company’s capabilities and pipeline. For example, Vertex, the market leader in cystic fibrosis, has been one of the most active gene-editing deal makers, with collaborations with CRISPR Therapeutics, Mammoth Biosciences, and Arbor Biotechnologies intended to diversify its portfolio beyond small molecules. Vertex is well positioned to meet the commercial challenges, given its decades-long experience in rare diseases. Regeneron, one of the most successful antibody platform-focused biotech companies, with ten approved or authorized biologics in the last decade, is developing capabilities beyond traditional biologics through a partnership with Intellia Therapeutics, which uses the CRISPR gene-editing system. Novartis likewise has a partnership with Intellia, through which it secured rights to use CRISPR for its CAR T-cell program; the two companies have also agreed to work together on using CRISPR for stem cell and sickle cell diseases.

Defesa contra os disruptores. Eli Lilly, um dos principais jogadores de diabetes, está em parceria com a Precision Biosciences para usar a plataforma Arcus deste último para desenvolver terapias in-vivo em múltiplas indicações. O foco inicial é a distrofia muscular, mas a parceria inclui outros cinco alvos (não divulgados), provavelmente doenças metabólicas. Essa abordagem deve ajudar a Lilly a se proteger contra possíveis disruptores de diabetes e doenças metabólicas investindo em medicamentos genéticos, que agora representam mais de 20% de seu portfólio de pesquisa não-oncologia. Mas antes de investir, eles devem garantir que entendam as nuances do mercado e das considerações científicas, regulatórias e comerciais envolvidas. As lições dos caminhos de desenvolvimento das terapias celulares e genéticas podem ajudá -las a navegar nos desafios técnicos, regulatórios e de reembolso neste novo campo emocionante. Smruthi Suryaprakash Developing gene-editing capabilities can help incumbent companies build barriers against market disruptors. Eli Lilly, a leading diabetes player, is partnering with Precision BioSciences to use the latter’s ARCUS platform to develop in-vivo therapies in multiple indications. The initial focus is muscular dystrophy, but the partnership includes five other (undisclosed) targets, likely metabolic diseases. This approach should help Lilly safeguard itself against potential disruptors in diabetes and metabolic diseases by investing in genetic medicines, which now account for more than 20% of its non-oncology research portfolio.

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Recent advances in technology and early proof-of-concept data in clinical trials make it imperative for pharma companies to explore gene editing. But before they invest, they should make sure they understand the nuances of the market and the scientific, regulatory, and commercial considerations involved. Lessons from the development paths of cell and gene therapies can help them navigate the technical, regulatory, and reimbursement challenges in this exciting new field.