Este é o primeiro de dois artigos sobre as perspectivas e o momento potencial de tratamentos e vacinas para o CoVID-19. O objetivo é fornecer avaliações práticas dos esforços do setor de saúde para líderes empresariais e funcionários de saúde pública que precisam planejar o futuro de suas empresas e comunidades. Neste artigo, examinamos o cenário de possíveis tratamentos. É baseado em pesquisas mais amplas realizadas pela Rede de Cientistas do BCG, que compreende mais de 500 indivíduos em todo o mundo com graus avançados (MDS e PHDs) e experiência relevante no setor privado. Mais de 200 ensaios clínicos ativos estão em andamento, incluindo vários ensaios para os mesmos medicamentos. (Ver Anexo 1.) Vários ensaios buscam estabelecer a eficácia das terapias existentes, incluindo mais de 80 ensaios de Fase III e IV. Existem sinais positivos de benefícios potenciais em várias classes e candidatos a medicamentos.
Potential treatments for COVID-19 are evolving with unprecedented speed, and data and results from several clinical trials are expected in the coming months. More than 200 active clinical trials are underway, including multiple trials for the same drugs. (See Exhibit 1.) Several trials seek to establish the efficacy of existing therapies, including more than 80 Phase III and IV trials. There are positive signs of potential benefits across multiple drug classes and candidates.
Embora a chave para resolver a crise covid-19 continue sendo o desenvolvimento de uma vacina, que provavelmente está um ano ou mais. Enquanto isso, tratamentos eficazes não apenas podem salvar vidas, como também podem reduzir A tensão no sistema de saúde - Em termos de capacidade e finanças - e ajudam a restaurar a confiança pública e nos negócios. As crises podem criar informações errôneas e exagero, e uma infinidade de histórias sobre a eficácia potencial de múltiplos medicamentos proliferou, freqüentemente sem muita evidência de apoio. A verdade geralmente é mais complicada e sutil do que a coberta nas manchetes.
Estratégias terapêuticas
Potential treatments so far fall into two broad categories:
- Antivirals aimed at limiting the spread of the virus inside the bodies of infected patients
- Immune-based therapies that prevent viral entry and limit the damage that the body inflicts upon itself while fighting off the virus
Both types of treatment can help reduce the morbidity and mortality of the disease until a safe and effective vaccine is brought to market at scale.
Antivirals
A virus invades a body’s normal cells (such as respiratory cells in the lungs) and hijacks the cell division machinery to create replicas of itself. To overcome the body’s immune defenses, a virus must enter a sufficient number of host cells and continuously replicate; therefore, a key antiviral drug strategy is to block viral replication.
Effective treatments can not only save lives, they can relieve the strain on the health care system.
Quatro medicamentos existentes destinados ao bloqueio da replicação viral estão sob investigação como possíveis tratamentos covid-19: cloroquina/hidroxicloroquina, remdesivir, litonavir/lopinavir e interferon beta. Alguns dados clínicos já estão sendo divulgados sobre esses medicamentos e muito mais estará disponível nos próximos meses. É provável que cada medicamento tenha eficácias diferentes para segmentos de pacientes individuais (dependendo de fatores como gravidade da doença). Aqui estão os fatos clínicos sobre as duas terapias de maior perfil. Estes são medicamentos antimaláricos que ganharam atenção com base em evidências anedóticas no início da pandemia. Eles geraram entusiasmo significativo porque são agentes orais cuja produção pode ser rapidamente ampliada para atender à demanda global. No entanto, as evidências atuais sobre sua eficácia como agentes de tratamento são inconclusivas. Vários estudos estão em andamento, principalmente o estudo nacional dos Institutos de Saúde, dos quais os resultados preliminares são esperados neste outono. O estudo EPICOS na Espanha está avaliando a capacidade da hidroxicloroquina de impedir o CoVid-19 nos profissionais de saúde e provavelmente fornecerá dados no final do segundo trimestre de 2020. Um estudo maior de 40.000 pessoas também está em andamento, mas provavelmente não terá dados de cloroquina e hidrominho.
Chloroquine/Hydroxychloroquine. These are antimalarial drugs that gained attention based on anecdotal evidence early in the pandemic. They generated significant enthusiasm because they are oral agents whose production can be quickly scaled up to meet global demand. Current evidence on their effectiveness as treatment agents is inconclusive, however. Several studies are ongoing, most notably the National Institutes of Health ORCHID study, from which preliminary results are expected this autumn.
Chloroquine, and hydroxychloroquine in particular, are also being considered for prophylactic use, that is, as preventive agents. The EPICOS study in Spain is assessing the hydroxychloroquine’s ability to prevent COVID-19 in health care workers and will likely provide data late in the second quarter of 2020. A larger study of 40,000 people is also underway but will likely not have data available until 2021. A potential limiting factor is the long-term side effects of chloroquine and hydroxychloroquine, which include abnormal heart rhythm and ocular damage.
Enquanto aguardamos dados, a Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA emitiu um aviso de aconselhamento contra o uso de cloroquina e hidroxicloroquina fora dos ensaios clínicos. Esse medicamento intravenoso da Gilead Sciences, que recebeu muita atenção do público recentemente, foi desenvolvido em 2015 como um possível tratamento para o Ebola. O RemDesivir foi identificado por Gilead como um tratamento potencial para o Covid-19 após um esforço de triagem em todo o portfólio de medicamentos antivirais da empresa. Gilead rapidamente estabeleceu ensaios clínicos em janeiro em vários locais em todo o mundo para avaliar seu potencial.
Remdesivir. This intravenous drug from Gilead Sciences, which has received a lot of public attention recently, was developed in 2015 as a possible treatment for Ebola. Remdesivir was identified by Gilead as a potential treatment for COVID-19 following a screening effort across the company’s portfolio of antiviral drugs. Gilead quickly established clinical trials in January at multiple sites around the world to assess its potential.
Em 29 de abril, o FDA mudou -se para autorizar o uso de emergência do RemDesivir.
Em 29 de abril, os investigadores anunciaram resultados intermediários de um julgamento global controlado por placebo, patrocinado pelo Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas, que demonstrou que o remDesivir reduziu o tempo para a recuperação clínica de uma mediana de 15 dias no grupo controle para 11 dias no grupo que recebem o medicamento. Ao reduzir longos cuidados hospitalares, isso pode ajudar os hospitais a gerenciar melhor a capacidade. Também em 29 de abril, o FDA mudou-se para autorizar o uso de emergência do RemDesivir. Isso é importante, pois a demanda provavelmente será alta e um tratamento de cinco dias permitirá que o dobro de pacientes recebam o medicamento. A Gilead afirmou publicamente que espera doar cerca de 1,5 milhão de doses de remDesivir para ensaios clínicos em andamento, acesso expandido e uso compassivo. Isso é equivalente a aproximadamente 280.000 tratamentos de cinco dias.
On the same day, the results from one of two randomized, open-label, multicenter Phase III clinical trials (the SIMPLE studies)—which Gilead had initiated in countries with a high prevalence of COVID-19 infection—were released and showed equivalent outcomes for a five-day versus a ten-day treatment course. This is important, as demand will likely be high, and a five-day treatment will allow twice as many patients to receive the drug. Gilead has stated publicly that it expects to donate about 1.5 million doses of remdesivir for ongoing clinical trials, expanded access, and compassionate use. This is equivalent to approximately 280,000 five-day treatments.
GILEAD também declarou que está aumentando a produção de remidesivir para atender à demanda esperada, com 360.000 a 500.000 cursos de tratamento adicionais esperados até outubro. O RemDesivir não é atualmente produzido comercialmente, portanto, uma cadeia de suprimentos em escala comercial precisa ser criada rapidamente para entregá-lo a tempo e nos volumes exigidos antecipados. Esses desenvolvimentos são etapas iniciais significativas na construção de um portfólio de terapêuticas para tratar o covid-19. Dos dois anticorpos neutralizantes provavelmente terão aplicações em uma população mais ampla de pacientes. Várias empresas (como Regeneron, Eli Lilly e Vir) têm esforços em andamento para desenvolver coquetéis de anticorpos, o que provavelmente entrará em testes no verão. Dados emergentes sobre moduladores imunológicos sugerem que a aplicação mais promissora pode estar nos pacientes mais graves, pois esses agentes mostraram benefícios naqueles que recebem ventilação mecânica. O plasma convalescente e a globulina hiperimune são duas terapias de anticorpos neutralizantes que entraram em ensaios clínicos nos EUA, seguindo resultados favoráveis de estudos observacionais na China. (Ver Anexo 2.) O tratamento plasmático convalescente envolve purificar o soro do sangue de pacientes recuperados e administrá-lo a indivíduos de alto risco. O plasma convalescente pode ser usado como profilaxia para prevenir a infecção inicial ou como um tratamento para limitar a propagação da infecção entre as células. Embora a abordagem tenha se mostrado eficaz para grupos de alto risco-particularmente os profissionais de saúde da linha de frente-em surtos virais anteriores (como a gripe H1N1 e o Ebola), é um desafio fabricar o plasma em escala. De acordo com as diretrizes da FDA, um doador pode fornecer três unidades de tratamento de plasma convalescente, que podem tratar seis pacientes.
Immune System-Based Therapies
Given the importance of the immune response to viral infections, researchers have focused on two facets of immunology for COVID treatment: neutralizing antibodies to prevent viral entry and immune modulators to treat hyperreactivity to infection. Of the two, neutralizing antibodies will likely have applications in a broader patient population. Multiple companies (such as Regeneron, Eli Lilly, and Vir) have efforts underway to develop antibody cocktails, which will likely enter trials in the summer. Emerging data on immune modulators suggests that the most promising application may be in the most severely ill patients, as these agents have shown benefits in those receiving mechanical ventilation.
Neutralizing Antibodies. Patients who recover from COVID-19 typically generate antibodies against the virus. Convalescent plasma and hyperimmune globulin are two neutralizing antibody therapies that have entered clinical trials in the US, following favorable results from observational studies in China. (See Exhibit 2.) Convalescent plasma treatment involves purifying the blood serum from recovered patients and administering it to high-risk individuals. Convalescent plasma can be used either as a prophylaxis to prevent initial infection or as a treatment to limit the spread of the infection among cells. While the approach has proven effective for high-risk groups—particularly frontline health care workers—in previous viral outbreaks (such as H1N1 flu and Ebola), it is challenging to manufacture the plasma at scale. According to FDA guidelines, one donor can provide three treatment units of convalescent plasma, which can treat six patients.
The National COVID-19 Convalescent Plasma Project, initiated by researchers at a number of US institutions, has developed a network of sites at 57 academic institutions to biobank plasma. Os resultados de ensaios em dois hospitais da cidade de Nova York são esperados em breve. Se os dados forem positivos, provavelmente será necessário aumentar a conscientização do público para encontrar mais doadores. Também precisaremos de mais testes para identificar pacientes com títulos de anticorpos neutralizantes suficientes para doação. Dadas as restrições de fornecimento em novas terapêuticas, como o remDesivir, essa rede será essencial para garantir o acesso para grupos de pacientes específicos às terapias que as beneficiarão mais. Com base em dados da China que mostraram resultados positivos, um grupo de parceiros do setor (incluindo CSL Behring, Takeda, Biotest, BPL, LFB e Octapharma) estabeleceu a aliança plasmática Covig-19 com o objetivo de produzir hiperimune globulina em uma escala de massa. A Aliança já estabeleceu 500 centros de coleta nos EUA. Os ensaios de fase III que exploram o tratamento com o plasma estão programados para começar em junho de 2020, com os resultados disponíveis até setembro de 2020.
Hyperimmune globulin is a concentrated form of convalescent plasma that requires additional purification to produce. Based on data from China that showed positive results, a group of industry partners (including CSL Behring, Takeda, Biotest, BPL, LFB, and Octapharma) have established the CoVIg-19 Plasma Alliance with the goal of producing hyperimmune globulin on a mass scale. The alliance has already established 500 collection centers in the US. Phase III trials exploring treatment with the plasma are scheduled to begin in June 2020, with results available by September 2020.
O plasma convalescente pode ser usado como profilaxia para prevenir a infecção inicial ou como tratamento para limitar a propagação da infecção entre as células.
Moduladores imunológicos. Os pesquisadores estão investigando medicamentos que podem modular essa resposta. O tocilizumab e o sarilumab são dois medicamentos de anticorpos que têm como alvo a interleucina-6 (IL-6), uma proteína imune cujos níveis são elevados em pacientes com Covid-19. Resultados de dois primeiros estudos, pequenos estudos na China sugerem que os medicamentos podem melhorar a sobrevivência em pacientes graves. A Roche e a Sanofi lançaram recentemente dois grandes ensaios multinacionais avaliando a eficácia dos medicamentos nessa população de pacientes. Os resultados provisórios validaram os estudos anteriores e os resultados finais são esperados em meados de maio ou em junho. Inscreva -se COVID-19 patients can suffer significant damage to the lungs caused by a hyperactive immune-system response to the infection. Researchers are investigating drugs that can modulate this response. Tocilizumab and sarilumab are two antibody drugs that target interleukin-6 (IL-6), an immune protein whose levels are raised in COVID-19 patients. Results from two early, small studies in China suggest that the drugs may improve survival in severely ill patients. Roche and Sanofi recently launched two large, multinational trials evaluating the effectiveness of the drugs in this patient population. Interim results have validated the earlier studies and final results are expected by mid-May or in June.
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A linha do tempo do desenvolvimento clínico
A maioria dos ensaios clínicos terá a aprovação preliminar ou finais no terceiro trimestre de 2020. Se os dados clínicos voltarem positivos, o plasma convalescente, a globulina hiperimune, o remDesivir, o tocilizumab e o sarilumab poderiam estar disponíveis para uso clínico até o final do ano. O Anexo 3 mostra o tempo provável dos principais resultados do ensaio. Essa coordenação será crítica para vários fatores de sucesso, incluindo:
To achieve broad access, pharmaceutical companies will need to closely collaborate with regulators around the world and coordinate clinical trials on a global scale. Such coordination will be critical to several success factors, including:
- Acelerando a conclusão do estudo através de dados agrupados de vários locais
- alcançando uma inscrição maior de pacientes em vários locais | A coordenação da infinidade de ensaios clínicos acelerará o desenvolvimento de terapias seguras e eficazes, em particular, evitando numerosos estudos duplicados e com pouca potência. Isso exigirá coordenação entre países e forte orientação de organizações como a Organização Mundial da Saúde. Megatriais como o projeto de solidariedade global da OMS, que envolve mais de 100 países, devem resultar na inscrição de milhares de pacientes e no monitoramento e análise rápida dos dados clínicos em escala global. A coordenação de ensaios também reduzirá a concorrência pelos mesmos recursos escassos, aliviando assim o ônus dos sistemas de saúde já sobrecarregados. Em junho de 2020, e o estudo da Orchid do NIH resulta no quarto trimestre. Cada uma dessas terapias pode alterar fundamentalmente o cenário do tratamento e dobrar a curva de mortalidade da doença. É importante notar que esses medicamentos provavelmente terão escala existente ou um forte ponto de partida para atender à demanda prevista. Mas é claro que a demanda real dependerá das populações específicas dos pacientes com maior probabilidade de se beneficiar de cada medicamento.
- Enabling rapid data monitoring and analysis, as well as the dissemination of new knowledge on effective therapies
Standardizing clinical testing and coordinating the plethora of clinical trials will accelerate the development of safe and effective therapies, in particular by avoiding numerous duplicative and underpowered studies. This will require coordination across countries and strong guidance from organizations such as the World Health Organization. Megatrials such as WHO’s Global Solidarity Project, which involves more than 100 countries, should result in the enrollment of thousands of patients and the monitoring and rapid analysis of clinical data on a global scale. Coordination of trials will also reduce competition for the same scarce resources, thereby alleviating the burden on already overwhelmed health systems.
Three pivotal dates are upcoming that could change the trajectory of COVID-19 and directly affect business planning: remdesivir’s final Phase III trial results in May 2020 for full FDA approval, tociluzumab and sarilumab’s Phase III results anticipated in June 2020, and the NIH’s ORCHID trial results in the fourth quarter. Each of these therapies may fundamentally alter the treatment landscape and bend the mortality curve of the disease. It bears noting that these drugs will likely have existing scale or a strong starting point to meet anticipated demand. But of course, actual demand will depend on the specific patient populations most likely to benefit from each drug.
Three pivotal dates are upcoming that could change the trajectory of COVID-19 and directly affect business planning.
também há um grande esforço em andamento para desenvolver uma segunda onda de terapias mais diretamente direcionadas para o CoVID-19. À medida que a primeira onda de drogas ganha a aprovação, o segundo provavelmente enfrentará uma barra mais alta por segurança e eficácia. A autorização do RedMesivir para uso de emergência com base nos resultados intermediários divulgados no mesmo dia destaca a velocidade com que empresas, reguladores e governos estão se movendo para encontrar um tratamento. Provavelmente começaremos a ver ações adicionais nos próximos meses, embora até agora os dados sugiram que um portfólio de medicamentos para populações específicas de pacientes é mais provável do que uma única cura. Mas à medida que mais terapias se tornam disponíveis, a cobertura do tratamento se ampliará. A crescente melhora nos resultados dos pacientes (em termos de estadias hospitalares reduzidas e mortalidade reduzida) aumentará a confiança no retorno a um modo de vida mais normal. Pode não haver uma única cura, mas haverá um conjunto crescente de ferramentas para ajudar a nos proteger até alcançarmos uma vacina segura e eficaz em escala.
In the short term, each new therapy will probably be specific to a subset of patients. But as more therapies become available, treatment coverage will broaden. Growing improvement in patient outcomes (in terms of both reduced hospital stays and reduced mortality) will increase confidence in a return to a more normal way of life. There may not be a single cure, but there will be a growing suite of tools to help protect ourselves until we achieve a safe and effective vaccine at scale.
